Содержание

Отодвинутый «Рубеж» | Еженедельник «Военно-промышленный курьер»

Этапы большого пути

Существующий сегодня ядерный паритет между главными мировыми соперниками на геополитической и военной аренах – Соединенными Штатами Америки и Российской Федерацией – вещь хрупкая и нуждающаяся в перманентной поддержке. Главным способом обеспечения его стабильности является постоянная боевая готовность и высокий боевой потенциал стратегических ядерных сил государства. Именно в качестве одной из составляющих этого процесса руководство Министерства обороны России стало рассматривать проект РС-26 «Рубеж».

Проведение научно-исследовательских и опытно-конструкторских разработок в рамках этого проекта было поручено АО «Корпорация «Московский институт теплотехники», прочно удерживающему пальму первенства в области создания отечественного ракетного вооружения для мобильных систем и шахтного базирования. Примечательно, что начиная с момента формирования технического задания на разработку конструкторы столкнулись с определенными осложнениями, вызванными необходимостью соблюдения условий Договора о стратегических наступательных вооружениях СНВ-3 и Договора о ликвидации ракет средней и малой дальности. Поставленная задача была решена в полном объеме в период с 2006 по 2009 год.

“ В процессе создания корпуса и силовых установок ракеты применена инновационная российская технология, получившая название цельномотаного плетения. Полимерные вещества с композитными вставками просто наматываются на трехмерный шаблон, имитируя тканое полотно ”

Появление РС-26 «Рубеж» вызвало в Пентагоне растерянность, граничащую с паникой. Новая межконтинентальная баллистическая ракета русских обладала характеристиками, параметры которых соответствовали действующим протоколам, а ее боевые возможности, обусловленные принципиально новым подходом к созданию ракетной силовой установки и системе управления, оставляли не у дел гордость Североатлантического альянса – американскую систему противоракетной обороны, размещенную в Европе.

Главным критерием, предъявляемым к возможностям нового ракетного комплекса, стала его способность доставлять к определенной цели не только единичные ядерные заряды, но и головные модули, сформированные из разделяющихся головных частей. Причем последние должны были обладать самостоятельными системами наведения и быть оснащены комплексом средств для гарантированного прорыва натовского противоракетного зонтика.

В 2011 году РС-26 «Рубеж» вышел на этап заводских испытаний, старт которых отметился неудачным пуском. Система ракетных двигателей подверглась «работе над ошибками», после чего на полигоне было совершено четыре учебно-боевых пуска. Заключительный запуск РС-26 состоялся в 2015 году, по итогам которого ракетный комплекс «Рубеж» (по классификации Североатлантического альянса SS-X-31) получил оценку «отлично».

Страсти по классу

Успешные пуски РС-26 реанимировали страхи представителей коллективного Запада, что в свою очередь вызвало обвинения в адрес Российской Федерации в нарушении положений Договора РСМД.

Отечественный производитель логично объявил МБР РС-26 «Рубеж» ракетой большой дальности, поскольку эффективный радиус ее боевого применения составляет порядка восьми тысяч километров.

Однако при уменьшении веса ракеты посредством снижения объема топлива появляется возможность ее использования на дальностях менее двух тысяч километров. Именно это свойство нового перспективного российского оружия вызвало приступ недовольства у «высокоответственных» в соблюдении международных правовых актов заокеанских товарищей. Разберемся подробнее, насколько обоснованы претензии натовских экспертов к России.


Фото: google.com

Рекордная дальность полета новой ракеты была достигнута в ходе второго по счету пуска – немногим более шести тысяч километров. В процессе остальных пусков показатель дальности укладывался в диапазон 2000–2500 километров. Несмотря на алогичность такой программы, она абсолютно оправданна, поскольку именно «короткий пуск» является наиболее сложным этапом испытаний ракеты.

Однако наблюдатели от Североатлантического альянса ожидаемо увидели то, что хотели. Непроизведенный пуск на максимально возможную дальность в сочетании с несколькими «короткими» пусками убедил зарубежных оппонентов в злом умысле Российской Федерации, стремящейся в нарушение ДРСМД выдать баллистическую ракету средней дальности за межконтинентальную. В связи с этим РС-26 «Рубеж» стала наряду с крылатыми ракетами Р-500 (9М728) и 9М729 «Новатор» постоянным фигурантом американских обвинений в адрес России в несоблюдении Договора о ликвидации ракет средней и малой дальности.

Поражает отсутствие в этих обвинениях рационального зерна для Соединенных Штатов, заподозрить которые в обеспокоенности безопасностью Европы может только очень наивный человек. Объективно ракета, дальность полета которой делает невозможным ее достижение территории США, учитывается вашим потенциальным врагом как межконтинентальная, число которых, как известно, ограничивается рамками договора. То есть налицо лишение РФ некоторых позиций в плане паритета в области ракет-носителей. Однако принять спокойно такое, безусловно, выгодное для себя решение России Соединенным Штатам Америки не дает покоя зуд обвинений. Желание хоть в чем-то уязвить Российскую Федерацию сильнее разума, логики и порядочности.

Масла в огонь американских инсинуаций подливает понимание Пентагоном того факта, что РС-26 «Рубеж» практически неуязвим для измученной хвалебными песнопениями противоракетной обороны, существующей сегодня в США. Ее средства бессильны против самонаводящихся блоков, на которые разделяется головная часть перспективной российской ракеты, переходя на нисходящую ветвь траектории. Заслуживает внимания и оценка мировых военных экспертов, суть которой заключается в необходимости не менее пятидесяти противоракет для уничтожения одной МБР РС-26.

Этот и другие сохраняемые в секрете сдерживающие факторы и обеспечивают ядерную безопасность нашего государства. Ведь ни для США, ни для Североатлантического альянса не является новостью или неожиданностью прямой посыл российского руководства о неотвратимости ответного удара на любую провокацию с их стороны.

Что известно о конструкции?

Читатель, ожидающий гарантированно достоверных и полных сведений о конструктивных особенностях и принципиально новых технических решениях, использованных в процессе создания РС-26 «Рубеж», будет разочарован. Вся более или менее точная информация о тактико-технических характеристиках и результатах ее испытаний находится под строгим, даже строжайшим секретом. В открытых источниках присутствуют лишь сведения о нескольких основных моментах, на которых мы остановимся ниже. Тем не менее, рассматривая функциональные возможности, можно достоверно говорить о способностях комплекса «Рубеж» осуществлять пуски межконтинентальных баллистических ракет в любых метеорологических условиях, с любых позиций, в том числе в режиме действующих ограничений средств коммуникаций и связи.


Фото: google.com

Все то, что отличает «Рубеж» от ракетных комплексов-предшественников, скрыто внутри транспортно-пускового контейнера. Там находятся:

  • принципиально новые системы управления и наведения, позволяющие вывести МБР в точку сброса боевой части и обеспечить индивидуальное наведение боевых блоков на цель;
  • разделяющаяся головная часть, состоящая из четырех гиперзвуковых самонаводящихся боеголовок мощностью триста килотонн;
  • маршевые силовые установки, обеспечивающие преодоление без вреда для конструкционных элементов ракеты облака, образовавшегося вследствие ядерного взрыва.

Еще одной интересной характеристикой РС-26 «Рубеж» является стартовая масса межконтинентальной баллистической ракеты, составляющая всего 40–50 тонн. В процессе создания корпуса и силовых установок ракеты применена инновационная российская технология, получившая название цельномотаного плетения. Полимерные вещества с композитными вставками просто наматываются на трехмерный шаблон, имитируя тканое полотно. После пропитки специальным вяжущим веществом и полного затвердевания конструктивный элемент ракеты способен выдерживать температуру до 2000 градусов.

Главная ценность такой способности заключается в возможности существенного увеличения скорости начального движения МБР, в частности на начальном отрезке траектории ее полета. РС-26 летит по непредсказуемой траектории, которую способна хаотично изменять, равно, как и скорость полета. Ракета не ограничена в высоте занимаемого эшелона, много маневрирует и успешно создает эффективные помехи разнообразных спектров. Все это значительно затрудняет ее обнаружение даже новейшими радиолокационными системами. Твердое смесевое топливо отличается стабильностью процесса горения, что гарантирует достаточно высокую скорость полета.

Как видим, информация о технических и эксплуатационных характеристиках РС-26 «Рубеж» относится к категории общих сведений, да и те достаточно скудны. Тем не менее даже в строгом соблюдении режима секретности можно найти положительный психологический момент. Противнику выдается весьма ограниченный минимум данных и предоставляется безграничная возможность для фантазии – ведь понятно, насколько пугающей бывает неизвестность.

Итоги и перспективы

По высоте волны инсинуаций и возмущений со стороны представителей высших военных и политических кругов возглавляемых США стран – участниц Североатлантического альянса можно определить, насколько важным для национальной безопасности этих государств является перспектива получения Ракетными войсками стратегического назначения Российской Федерации комплексов РС-26 «Рубеж».

Главным итогом должна стать потеря военной и политической целесообразности системы противоракетной обороны, на разработку, организацию развертывания и содержание которой потрачены колоссальные денежные средства американских и европейских налогоплательщиков.

Очевидно, что коллективный Запад за несколько последних десятилетий отвык от подобных стрессов. Пессимистично настроенные в отношении достижений российского оборонпрома эксперты успокаиваются сами и успокаивают других, сравнивая по количественным и качественным показателям РС-26 «Рубеж» со стоящими на вооружении Пентагона МБР, например с единственной ракетой шахтного базирования LGM-30G Minuteman III. По их утверждению, незначительное преимущество в мощности боевого заряда и значительный перевес в количестве – панацея от российского «Рубежа». Стыдливо умалчивая при этом то, что принятие «Минитменов» на вооружение состоялось более чем полвека назад (в 1970 году), а последняя модернизация в рамках программы обновления маршевых двигателей, начатая в 2004-м, не закончена до сих пор.

Да и непосредственное боевое применение – далеко не единственное средство воздействия. Демонстрации боевых возможностей РС-26 «Рубеж» вполне достаточно для инициации серьезного мыслительного процесса в головах вашингтонских ястребов и апологетов теории мирового господства США. Простой показ с оглашением некоторых технических характеристик может стать реальным сигналом для желающих нарушить существующий, но чрезвычайно хрупкий ядерный паритет.

Производителем нового перспективного ракетного комплекса ожидаемо было выбрано АО «Воткинский завод», являющееся дочерней структурой АО «Корпорация «Московский институт теплотехники» и обладающее солидным опытом в создании различных типов отечественных межконтинентальных и тактических ракет.

Однако несмотря на самые многообещающие перспективы СР-26 «Рубеж», в процесс его дальнейшего создания вмешались причины, игнорировать которые правительство Российской Федерации оказалось не в состоянии. В марте 2018 года государственное информационное агентство ТАСС, сославшись на источник в российском оборонном ведомстве, опубликовало сообщение об исключении мобильного ракетного комплекса РС-26 «Рубеж» и боевого железнодорожного ракетного комплекса «Баргузин» из Государственной программы вооружения, рассчитанной до 2027 года. Приоритет в вопросе реализации был отдан проекту «Авангард» как комплексу, имеющему ключевое значение в организации обороноспособности России, поскольку одновременное финансирование этих проектов не представлялось возможным.

«Рубеж» зарубежного применения – Газета Коммерсантъ № 52 (5562) от 26.03.2015

Как стало известно «Ъ», Министерство обороны РФ завершило анализ результатов испытаний новейшей межконтинентальной баллистической ракеты (МБР) РС-26 «Рубеж» и признало их успешными. Четвертый подряд удачный пуск состоялся 18 марта. Теперь военные готовы принять ее на вооружение в ближайшее время и начать развертывание в следующем году. Между тем к «Рубежу» уже звучали претензии в США: там считают, что Москва может тем самым нарушить свои обязательства перед Вашингтоном.

Как рассказали источники «Ъ» в военном ведомстве, пуск РС-26 состоялся 18 марта. Ракета стартовала с мобильной пусковой установки на полигоне Капустин Яр в Астраханской области по полигону Сары-Шаган (Казахстан). «Пуск прошел полностью в штатном режиме, боевая часть ракеты с заданной точностью поразила условную цель,— отметил один из собеседников «Ъ».— Надежность работы систем и агрегатов изделия были подтверждены полученной нами телеметрией». Представитель управления пресс-службы и информации Минобороны Игорь Егоров сказал «Ъ», что «не уполномочен» комментировать факт пуска. Официальный представитель разработчика комплекса — Московского института теплотехники (МИТ) — от комментариев также отказался.

Впервые о начале работ по проекту новой МБР стало известно в марте 2011 года, когда генеральный конструктор МИТ Юрий Соломонов (не называя конкретный тип ракеты) пообещал в скором времени провести ее первый испытательный пуск. Он состоялся 28 сентября того же года с космодрома Плесецк, но был неудачным: ракета при выходе из транспортно-пускового контейнера задела его, спровоцировав тем самым нештатную работу первой ступени. Результатом стало падение изделия всего в 8 км от точки пуска (см. «Ъ» от 29 сентября 2011 года). Однако все последующие пуски (в мае и октябре 2012 года, в октябре 2013 года и нынешний) были успешными: дважды РС-26 поражала цели на камчатском полигоне Кура и дважды — на Сары-Шагане.

С тех пор была проведена огромная работа по доводке комплекса до требуемых параметров, говорит источник «Ъ» в ракетной отрасли: если четыре года назад испытания ракеты проводились с массово-габаритным макетом боевой части, то на сегодняшний день работы по ее боевому оснащению практически полностью завершены. Испытания реальных боевых блоков проводятся именно на короткой трассе Капустин Яр—Сары-Шаган, так как считается, что полигон в Казахстане, на котором намечаются цели для стрельбы, более защищен от разведывательных средств США в отличие от полигона на Камчатке, который, имея упреждающую информацию об испытаниях, можно контролировать, например, с помощью разведкораблей.

С производственной точки зрения проблем для новой МБР возникнуть не должно, утверждают собеседники «Ъ»: мощностей Воткинского завода (Удмуртия) вполне хватит для серийного производства РС-26, даже с учетом его загрузки по выпуску большого количества других ракет («Ярс», «Булава» и «Искандер»). В интервью «Ъ» от 10 июня 2013 года заместитель министра обороны РФ Юрий Борисов заявлял, что МИТ «законтрактован практически до конца госпрограммы вооружения (до 2020 года.— «Ъ») — ему только делать и делать».

Стоит отметить, что в США (как в экспертном сообществе, так и в ведущих СМИ) в связи с разработкой Россией РС-26 уже звучали обвинения в адрес Москвы. В частности, американские эксперты считали, что «Рубеж» предназначен для поражения целей на расстоянии менее 5500 км, что является нарушением Договора о ракетах средней и малой дальности (РСМД). Однако российская сторона все претензии отвергала, заявляя, что пуски ракеты с Плесецка по Камчатке подтвердили ее межконтинентальную дальность и именно в качестве новой МБР она заявлена по ныне действующему Договору РФ и США о стратегических вооружениях. В прошлом году Госдепартамент США предъявил России официальные претензии и в настоящее время стороны находятся в состоянии бурного выяснения отношений по этому поводу (см. материал на стр.

 6). Между тем неизвестно, вошла ли РС-26 в список этих претензий: официально он так и не опубликован, а на словах американские представители говорят пока только о российских крылатых ракетах.

На сегодняшний день на боевом дежурстве РВСН состоят ракетные комплексы семи типов: три — мобильного базирования («Тополь», «Тополь-М» и «Ярс») и четыре — шахтного (РС-18, РС-20, «Тополь-М» и «Ярс»). Такой набор находящихся в эксплуатации ракетных систем (в отличие от тех же США, имеющих только один тип МБР — Minuteman III) приводит прежде всего к удорожанию содержания всего ракетного арсенала в целом. Теперь к ним добавится восьмой комплекс — «Рубеж». По информации «Ъ», в ближайшее время руководство Минобороны оформит официальное решение о принятии РС-26 на вооружение. Командующий РВСН генерал-полковник Сергей Каракаев заявлял ранее, что развертывание новой МБР начнется уже в 2016 году, а ТАСС сообщало, что первой на нее будет перевооружаться 29-я гвардейская ракетная дивизия (Иркутск).

Иван Сафронов

Ракеты РС-26 «Рубеж» показаны военным экспертам мира

РС-26 Рубеж / Авангард — KY-26 / SS-X-31

Стратегический ракетный комплекс с межконтинентальной баллистической ракетой повышенной точности стрельбы. Разработка комплекса ведется Московским Институтом Теплотехники (МИТ).

Разработка комплекса начата не позже 2006 года. В период с 2006 по 2009 годы проводились исследования по теме «Рубеж» национальными исследовательскими ВУЗами. В 2008 году в МИТ Минским Заводом Колесных Тягачей была осуществлена поставка комплекта документации (технический проект) на шасси МЗКТ-79291 в современном исполнении для АПУ перспективного ПГРК, и МИТ вел сопутствующие НИР с МЗКТ.

Шасси МЗКТ-79291 перед парадом в Минске / Фото:www.vpk.gov.by

По мнению специалистов МИТ разработка комплекса должна быть завершена к 2013 году. Первый баллистический пуск состоялся с полигона Плесецк с мобильной пусковой установки 23 мая 2012 года. Учебный боевой блок прибыл в заданный район полигона Кура на Камчатке.


Третий пуск успешно произведен с полигона Капустин Яр 24 октября 2012 года по полигону Сары-Шаган и, вероятно, в ходе этого пуска оценивались противоракетные возможности боевого оснащения новой ракеты.

еще один пуск проведен 06.06.2013 года.

Развертывание первого ракетного полка планируется на 2014 год. Так же с 2014 года ракета нового комплекса серийно будет производится Воткинским машиностроительным заводом. 14 декабря 2012 года главком РВСН генерал-полковник Сергей Каракаев заявил СМИ, что в перспективе новая ракета заменит МБР «Тополь-М» и «Ярс». 

Комплекс отличается от предыдущих поколений комплексов существенно повышенными возможностями средств боевого управления и связи, а так же, вероятно, использованием в ступенях ракеты нового типа топлива, ускоряющего прохождение активного участка траектории 

3 июля 2013 года на параде в Минске впервые публично показано шасси МЗКТ-79291 с колесной формулой 12 х 12. Считается, что данное шасси используется в качестве базы для АПУ комплекса. Так же считается, что на первом этапе разработки предполагалось использование даже шасси с колесной формулой 10 х 8 (МЗКТ-79292), но грузоподъемность данного шасси оказалась недостаточной.

 

Летно-конструкторские испытания ракеты планируется завершить в декабре 2014 года. Пусковая установка: мобильная высокоманевренная АПУ, подобная АПУ комплекса «Ярс», но имеющая конструктивные отличия. Масса АПУ с ракетой — менее 80 т.

С высокой степенью вероятности в качестве шасси АПУ комплекса «Рубеж» используется шасси МЗКТ-79291. 

В 2008 году в МИТ Минским Заводом Колесных Тягачей была осуществлена поставка комплекта документации (технический проект) на шасси МЗКТ-79291 в современном исполнении для АПУ перспективного ПГРК, и МИТ вел сопутствующие НИР с МЗКТ. 

Колесная формула — 12 х 12 Двигатель — дизель 854.10 мощностью 650 л.с. Разработчик — Тутаевский Моторный Завод. 

В первой половине 2013 года существовало мнение, что АПУ комплекса может быть выполнена на шасси КамАЗ-7850 созданном по ОКР «Платформа-О» (источник по шасси). Разработка НИР «Платформа» велась ОАО «КамАЗ» как минимум с осени 2008 года. В 2010 году начаты работы по ОКР «Платформа-О».

По состоянию на 2011 год завершение разработки ожидалось в 2013 году.

Первый прототип шасси МЗКТ-792911 / Фото: mzkt.by, Сергей Филиппов

Согласно имеющейся информации в рамках ОКР ведется разработка семейства шасси грузоподъемностью от 50 т для РВСН. Серийное производство новых шасси в случае успеха разработки планируется на новом специально построенном заводе ОАО «КамАЗ». 

Ракета РС-26 «Рубеж» / «Авангард»:

Конструкция — предположительно конструкция ракеты сохраняет определенную преемственность с конструкциями ракет комплексов «Тополь», «Тополь-М» и «Ярс». Есть так же вероятность преемственности с МБР «Курьер». Вероятно, ракета имеет 2-3 ступени и модуль разведения боевых блоков. 

Ракета комплекса «Авангард» по своей конструкции базируется на решениях, заложенных в ракеты комплекса «Ярс», но «компоновочная схема другая, другие материалы и элементы».

Вариант предположительного облика АПУ ракетного комплекса РС-26 «Рубеж» с предположительным видом ракеты — на базе ракеты комплекса РС-24 «Ярс» / Фото: MilitaryRussia. Ru

Согласно сообщению в «Известиях», корпус ракеты удлиннен и узменена его конфигурация. Цель — размещение боевой нагрузки нового типа — с РГЧ ИН, оснащенными собственными двигателями, обеспечивающими маневрирование РГЧ ИН по направлению и по скорости после отделения от носителя (по данным «Известий»). 

Система управления и наведение — вероятно, базовой является классическая инерциальная система управления с обновленной элементной базой. Так же, вероятно, система управления ракеты позволяет оперативно менять полетное задание и распределение целей до старта.

 

Тактико-технические показатели
Масса стартовая, т около 80
Дальность действия: 
минимальная,  км 2000 (оценка)
максимальная, км не менее 6000(оценка)
Двигатели: 
маршевые ступени РДТТ
ступень разведения боевых блоков   
РДТТ
Боевое оснащение:
моноблочная ГЧ
разделяющейся головной частью индивидуального наведения 
комплекс средств преодоления противоракетной обороны

*РС-26 «Рубеж/Авангард» (15Ж67?, SS-Х-31) (2012г.

)

 В состав ракетного  комплекса 15П167? входят:
 -АПУ подобная АПУ комплекса «Ярс», но имеющая конструктивные отличия. С ракетой 15Ж67? в ТПК на шасси МЗКТ-79291,

 а также другие машины и агрегаты.

 

15Ж67?—  трехступенчатая твердотопливная ракета для ПГРК 15П167? РДТТ изготовлены по технологии «кокон» из новых высокопрочных материалов. Топливо на основе октогена.Ракета оснащена принципиально новой системе управления и наведения, работающей по уникальному алгоритму, позволяющему уклоняться от опасных объектов (противоракет) и выходить на боевой курс с высокой степенью вероятности поражения цели. Индивидуальные системы создают апериодичные флуктуации скорости и направления, препятствующие поражению боеголовки в полете. РГЧ ИН преположительно аналогична РГЧ «Ярс» ( 3-4 ББ 0,5 Мт.+ 4 ложных цели).

Годы (первый полет/принятие на вооружение/производство)

2012/-/-
Модификация  комплекс 15П167? «Рубеж», ракета 15Ж67 
Размеры: LxD max(м. ) н.д.
Масса стартовая (кг.) 40000-50000
Тип БЧ (вес(кг.), индекс (мощность)

  РГЧ ИН     4 ББх 0,3 Мт.

Система наведения

 н.д.

Дальность  стрельбы (км.)(min./max)

2000/6000

Круговое вероятное отклонение (КВО) (м.) н.д.
Боеготовность (мин) н.д.
Гарантийный срок службы (лет) н.д.
Разработка (гл.кон.)

МИТ (Соломонов Ю.С.?)

Производители

завод № 235 (Воткинск)

Выпуск (шт. ) Испытана. О развертывании и принятие на вооружение нет данных.

 * ТТХ и индексы ракет предположительные

 Примечания:

   Стратегический ракетный комплекс с межконтинентальной баллистической ракетой повышенной точности стрельбы / с малогабаритной МБР. В перспективе новая ракета заменит МБР «Тополь-М» и «Ярс». Первоначально предполагалось, что маневрирующими боевыми блоками будут оснащаться разрабатываемые ракеты РС-26 (19Ж67?). Предполагалось, что развёртывание передвижного ракетного комплекса РС-26 начнётся в конце 2017 года и только в мобильном варианте. Ракеты этого типа заменят в составе РВСН устаревающие комплексы РТ-2ПМ «Тополь». 22 марта 2018 года ТАСС со ссылкой на источник в Минобороны России сообщил, что мобильный ракетный комплекс РС-26 «Рубеж» и БЖРК «Баргузин» исключены из госпрограммы вооружений до 2027 года (ГПВ-27). Вместо них в ГПВ-27 включён комплекс шахтного базирования «Авангард»

    Источники:

http://militaryrussia.ru/blog/category/340/topic/224/topic-553.html

http://eurasian-defence.ru/?q=node/33087

 

 

 

 

 

 

 

Что у нас в «Авангарде»: вопросы к новому стратегическому оружию | Статьи

Испытания системы «Авангард», состоявшиеся в среду, 26 декабря, стали, видимо, одним из крупнейших событий уходящего 2018 года в военной сфере. Вместе с тем с классификацией этой системы и ее точным именованием пока что остаются вопросы. «Известия» попытались систематизировать известные на сегодня знания о новом оружии России.

Комплекс или система?

Некоторые СМИ, ничтоже сумняшеся, уверенно назвали «Авангард» подвижным ракетным комплексом, опираясь, видимо, на статью в «Википедии». Подвижность, то есть размещение на мобильной пусковой установке, в данном случае очевидно отпадает — чем бы ни был «Авангард», запускали новое изделие из шахтной пусковой установки 13-й ракетной дивизии, развернутой в позиционном районе Домбаровский Оренбургской области.

Носителем при этом выступала ракета УР-100Н УТТХ (15А35), индекс СНВ-1 — РС-18Б, индекс НАТО — SS-19 mod.2 Stiletto. Это жидкостная трехступенчатая МБР со стартовой массой по нижней границе тяжелого класса (105,6 тонн). В исходном виде ракеты этого типа несли шесть боевых блоков 750-килотонного эквивалента.

Запуск ракеты комплекса «Авангард» из позиционного района Домбаровский в Оренбургской области

Фото: РИА Новости/Министерство обороны РФ

О том, что выводить «Авангард» на траекторию будет именно 15А35, стало известно еще зимой этого года. Некоторые источники сообщали, что для этой цели, в частности, могут использоваться не использовавшиеся на боевом дежурстве и не заправлявшиеся горючим и окислителем ракеты данного типа, находившиеся на базах хранения на территории Украины и полученные в счет долгов за газ в начале 2000-х годов.

Иронично ухмыляться по поводу «Вики» и заимствований из нее, впрочем, не стоит — нет никакой гарантии, что продемонстрированный в известных роликах погрузки в шахту еще зимой и на видео испытательного пуска два дня назад облик исчерпывает понятие «система «Авангард» полностью.

На сегодня у людей, пользующихся открытыми источниками, нет детального понимания, что именно называется «Авангардом».

— Боевое оснащение в формате планирующего блока, способного совершать маневры в плотных слоях атмосферы? 

Фото: РИА Новости/Министерство обороны РФ

Новейшая ракета «Авангард»

— Ракетный комплекс, представляющий собой связку известного носителя и пусковой установки с новой нагрузкой и, не исключено, имеющий ряд других изменений, включая новую полетную программу носителя на активном участке траектории?

— Целая программа ракетного оружия с несколькими типами боевого оснащения, из которых на публику пока что показали только один?

Если верен первый или третий пункт, то не исключено и появление подвижной версии «Авангарда» — скорее всего, с использованием ракеты РС-24 «Ярс» и блоком меньшего размера.

«Авангард» или «Рубеж»

Еще одна неточность «вики»-происхождения — это ассоциация «Авангарда» с ракетным комплексом РС-26 «Рубеж» («Ярс-М»), порожденная сообщениями некоторых СМИ еще в 2015 году.

В частности, высказывались предположения, что «Рубеж» оснащается разделяющимися головными частями индивидуального наведения (РГЧ ИН) нового типа, с собственными двигателями, что позволяет наводить их на цель без использования платформы разведения (так называемого «автобуса»). Если коротко описывать «автобус», то это последняя ступень ракеты, в верхней части траектории совершающая маневры для более точного наведения боевых блоков, которые после этих маневров отделяются и входят в атмосферу. Собственных систем управления и двигателей эти блоки не имеют.

Описание нового, бесплатформенного варианта боевого оснащения еще в 2011 году дал в прессе генконструктор Московского института теплотехники (МИТ) Юрий Соломонов, сообщивший о завершении работ по созданию нового типа боевого оснащения, которое является результатом интегрирования боевого оснащения баллистического типа с индивидуальными средствами его разведения взамен «автобуса».  

Соломонов отмечал, что платформа разведения означает наличие длинного участка полета, в ходе которого это разведение осуществляется. 

— Существующие типы ракет имеют огромные участки полета, в которые осуществляется разведение боевых блоков для того, чтобы иметь определенные возможности по поражению в случае применения разделяющейся головной части одной ракеты нескольких целей, находящихся друг от друга на значительном расстоянии, — сказал он.

Транспортно-пусковой контейнер комплекса «Ярс»

Фото: РИА Новости/Илья Питалев

— Ракета как единое целое практически перестает существовать по завершении работы последней маршевой ступени, — подчеркнул Соломонов.

При использовании бесплатформенного варианта продолжительность активного участка траектории, в ходе которого ракета может быть уничтожена вместе со своей полезной нагрузкой одним попаданием, резко сокращается — боевые блоки в верхнем участке траектории наводятся с помощью собственных двигателей и представляют собой намного меньшие по размерам цели, чем «автобус».

«Полезная нагрузка» комплекса, испытанного 26 декабря 2018 года, если верить официально опубликованным материалам, однако, представляет собой глайдер, весь полет которого проходит в плотных слоях атмосферы, тогда как нагрузка «Рубежа» в описанном варианте представляет собой маневрирующие боевые блоки с некоторыми особенностями поведения на баллистической траектории, обеспечивающими самостоятельное наведение, и, не исключено, заранее запрограммированный маневр уклонения на последнем ее участке.

Эти блоки несколько крупнее обычных, но могут вписаться в полезную нагрузку легкой баллистической ракеты (какой, по имеющимся данным, является «Рубеж», имеющий уменьшенную по сравнению с «Ярсом» массу и дальность). Вписать в эту массу и габарит глайдер — планирующий боевой блок, то есть летательный аппарат, предназначенный для полета в плотных слоях атмосферы с аэродинамическим управлением, а тем более несколько таких блоков, вряд ли возможно с сохранением практической межконтинентальной дальности.

Вместе с тем несколько глайдеров вполне могут оказаться вариантом для оснащения более тяжелых ракет — например, находящихся в ранней стадии испытаний РС-28 «Сармат».

8-е управление бдит

Неясностей относительно характеристик «Авангарда» и его точной классификации достаточно много, и наверное, значительная их часть запущена в оборот вполне сознательно — активное распространение информации является столь же давним, сколь и эффективным средством маскировки секретов, за сохранность которых в части, касающейся военного ведомства, отвечает 8-е управление Генерального штаба ВС РФ, возглавляющее службу защиты государственной тайны.

Фото: РИА Новости/Министерство обороны РФ

Запуск ракеты комплекса «Авангард» из позиционного района Домбаровский в Оренбургской области

Впрочем, в масштабе протекающих процессов ждать осталось не так долго. переговорный процесс по стратегическим вооружениям между Россией и США так или иначе должен возобновиться, и в ходе этого процесса определение «Авангарда» и его характеристики неизбежно будут уточнены и опубликованы.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

 

Российские военные готовы к симметричному ответу на ракетные испытания в США

Президент Владимир Путин в пятницу выступил со специальным заявлением после испытания американской ракеты Tomahawk, подпадающей под действие аннулированного по инициативе США Договора о ликвидации ракет средней и меньшей дальности (ДРСМД). Министерствам обороны, иностранных дел и другим ведомствам поручено проанализировать уровень угроз и «принять исчерпывающие меры по подготовке симметричного ответа». Хотя втягиваться в разрушительную для экономики гонку вооружений Россия не намерена, оговорился президент.

Об успешном пуске крылатой ракеты с мобильной установки на острове Сан-Николас Пентагон объявил 19 августа. По данным Reuters, ракета может быть развернута в течение 18 месяцев. CNN объяснял ее разработку желанием «бросить вызов России в Европе».

Проведение испытаний через 16 дней после денонсации ДРСМД подтверждает разработку таких ракет до аннулирования договора, отметил Путин. Он также обратил внимание, что для запуска использовалась установка Mk-41, такие уже размещены США на базе ПРО в Румынии и ожидаются в Польше. Москва считала их размещение нарушением ДРСМД, так как установки для запуска ракет-перехватчиков могут быть переоборудованы и под крылатые ракеты. Ранее представитель Пентагона говорил «РИА Новости», что конфигурация использованной на Сан-Николасе установки отличалась от размещенных в Румынии.

По словам человека, близкого к Минобороны, реакция на разработку в США вооружений, подпадавших под ДРСМД, будет основана на принципе симметричности: ответом на развертывание крылатых ракет типа Tomahawk станет адаптация ракеты «Калибр», предназначенной для пуска с корабля, к запускам с наземной установки. Если же США решат изготовить баллистические носители средней дальности, то ответом может стать постановка на боевое дежурство комплекса РС-26 «Рубеж», летно-конструкторские испытания которого были успешно проведены в 2015 г. Тогда изделие испытывалось в том числе на межконтинентальную дальность, но постановка его на вооружение была отложена по экономическим соображениям, говорит собеседник в оборонной промышленности: «Это более затратный вариант, поскольку речь пойдет об адаптации и развертывании в войсках принципиально нового изделия, но без ответа оставлять действия американцев нельзя». При этом состоявшиеся в пятницу пуски баллистических ракет «Синева» и «Булава» нельзя назвать ответом на испытания в США, уточняет собеседник: программа учебных пусков была сформирована раньше, чем был запущен Tomahawk.

Ответить США полностью зеркально у России не получится в силу разного геостратегического положения: в отличие от размещенных в Европе американских ракет находящиеся в России системы не могут поразить цели в США, кроме Аляски, говорит гендиректор Российского совета по международным делам Андрей Кортунов. «Кроме того, надо понимать, что гонки вооружений в классическом варианте, как между СССР и США, не будет», – указывает он. Новая гонка будет не количественной, а качественной – в космосе, киберпространстве, это будут автономные системы вооружений, искусственный интеллект, поясняет эксперт: «Конечно, это не менее опасно, чем количественная гонка вооружений, поскольку никто не знает, как эту новую гонку можно было бы регулировать». Для России же наибольшую опасность представляет развитие систем ПРО в Европе, отмечает Кортунов: «Наши руководители давали понять, что не позволят девальвировать российский потенциал ответного удара – вокруг этого, наверное, и будет основная борьба».

РСМД :: Аналитические статьи

Все темыАТРБезопасностьВнешняя политика РоссииГлобальное управлениеМир через 100 летМногополярный мирОбразование и наукаОбщество и культураТехнологииЭкологияЭкономикаЭнергетика

Все регионыАнтарктикаАрктикаАфрикаБалканыБлижний ВостокВосточная Азия и АТРЕвропаКавказЛатино-Карибская АмерикаОкеания и АвстралияПостсоветское пространствоРоссияСеверная АмерикаЦентральная АзияЮго-Восточная АзияЮжная Азия

Все проектыБудущее Большой ЕвропыВекторы развития европейской части постсоветского пространства: вызовы для РоссииВосточная Азия: приоритеты внешней политики РоссииГлобализация 2.0: новые подходы к преподаванию и исследованиямГлобальная наукаГородские завтраки РСМДГуманитарное измерение российско-европейских отношений: проблемы и перспективы развития науки, образования и культурыЕвразийская экономическая интеграция: эффективные модели взаимодействия экспертовЕжегодник СИПРИ 2011Зеленая повестка: политическое измерениеЗимняя школа РСМД «Миграция в глобальном мире»Искусство дипломатии и политический опыт: преемственность поколенийИсламский фактор в современной мировой политикеКонкурс «Глобальные перспективы»Конкурс молодых журналистов-международниковКонкурс онлайн-курсов по международным отношениямЛекции в Музее современной истории РоссииЛетняя школа «Дорожная карта международного сотрудничества в Арктике»Летняя школа «Интерактивные ресурсы для публичной и корпоративной дипломатии»Летняя школа «Молодежный саммит АТЭС: цели, приоритеты и перспективы»Летняя школа в Екатеринбурге «Ситуация в Центральной Азии: безопасность, экономика, человеческое развитие»Летняя школа ЕЭК и РСМД «Евразийская экономическая интеграция: приоритеты, перспективы, инструменты»Международное измерение информационной безопасностиМеждународное научно-техническое сотрудничество РоссииМеждународное сотрудничество в АрктикеМеждународные и социальные последствия использования технологий искусственного интеллектаМеждународные миграционные процессы: тренды, вызовы, перспективы Монография «Великая конвергенция: Азия, Запад и логика единого мира» Монография «Дилеммы Британии: российский взгляд»Новая Восточная Европа: анализ ситуации и стратегическое позиционирование России в регионах ЦВЕ, Балтии и на европейском фланге постсоветского пространстваНовая повестка российско-британских отношенийНовая повестка российско-французских отношенийОбразовательная и научная миграция в РоссиюОрганизация международной экспертизы проектов для РНФПовышение эффективности участия России в «Группе восьми», «Группе двадцати» и БРИКСПолитическая и экономическая динамика стран Центральной АзииПолитические риски для российских проектов в области мирного атомаПроблемы формирования нового мирового порядкаПрогнозирование динамики международной средыПути преодоления проблем российско-грузинских отношенийРазвитие механизмов и инструментов научной дипломатии в РоссииРазработка рекомендаций по интернационализации высшего образования России в целях повышения его качества и конкурентоспособности на период 2013–2017 гг. Российская стратегия на Африканском континентеРоссийско-американский диалог в области кибербезопасностиРоссийско-германский диалог по международным отношениям (GRID)Россия — США — Китай: протекционизм, вопросы безопасности и конкуренция в сфере высоких технологийРоссия и АТР: концептуальные основы политики в области безопасности и развитияРоссия и Вьетнам: пределы и возможности двусторонних отношенийРоссия и Греция: перспективы и возможности двусторонних отношенийРоссия и Евроатлантическое сообществоРоссия и ЕС: возможности партнерства и построение сети экспертно-аналитических центровРоссия и Индия: к новой повестке двусторонних отношенийРоссия и Иран: становление стратегического сотрудничестваРоссия и Италия: двустороннее сотрудничество и региональный контекстРоссия и Италия: Средиземноморские диалогиРоссия и Китай: партнерство в контексте вызовов безопасности и развития в АТРРоссия и Мексика: новые двусторонние отношенияРоссия и Пакистан: подходы к безопасности в регионе Персидского заливаРоссия и Республика Корея: перспективы двусторонних отношенийРоссия и США: диалог о проблемах двусторонних отношений, региональных и глобальных вызовахРоссия и Турция: партнерство в контексте вызовов безопасности и развития в Западной АзииРоссия и Япония: пути решения проблем двусторонних отношенийСанкции против России: направления эскалации и политика противодействияСборник «Украинский кризис через призму международных отношений»Система безопасности на Ближнем ВостокеСправочник «Военно-политические исследования в России»Справочник «Международные исследования в России. 1000 экспертов и 100 организаций»Справочник «Международные исследования в России»Справочник «Миграционное поле России»Стратегическая стабильность и снижение риска ядерной угрозыТезисы о внешней политике России (2012–2018 гг.)тесттТрехтомная хрестоматия «Современная наука о международных отношениях за рубежом»Трехтомный сборник «Внешняя политика России: 2000–2020»Хельсинки +40Хрестоматии «Арктический регион: проблемы международных отношений»Хрестоматия «Миграция в России. 2000–2012»Хрестоматия «Мир через 100 лет»Хрестоматия «Россия в глобальном мире: 2000-2011»Хрестоматия «Теория международных отношений: современные тенденции»Хрестоматия «Эволюция постсоветского пространства: прошлое, настоящее, будущее»Электронная интернационализация российских университетовЮжная Азия: возможности и вызовы для России

Все страныАвстралияАвстрияАзербайджанАландские острова, ФинляндияАлбанияАлжирАмериканские Виргинские острова, СШААмериканское Самоа, СШААнгильяАнголаАндорраАнтигуа и БарбудаАргентинаАрменияАрубаАфганистанБагамыБангладешБарбадосБахрейнБеларусьБелизБельгияБенинБермуды, БритБолгарияБоливияБонайреБосния и ГерцеговинаБотсванаБразилияБританские Виргинские острова, Брит. БрунейБуркина-ФасоБурундиБутанВануатуВатиканВенгрияВенесуэлаВиргинские острова, СШАВосточный ТиморВьетнамГабонГаитиГайанаГамбияГанаГваделупаГватемалаГвиана, ФранцияГвинеяГвинея-БисауГерманияГернси, Брит.ГибралтарГондурасГондурасГонконгГренадаГренландияГрецияГрузияГуам, СШАДанияДжерсиДжибутиДоминикаДоминиканская РеспубликаЕгипетЗамбияЗападная СахараЗимбабвеИзраильИндияИндонезияИорданияИракИран, Исламская РеспубликаИрландияИсландияИспанияИталияЙеменКабо-ВердеКазахстанКаймановы острова, Брит.КамбоджаКамерунКанадаКатарКенияКипрКиргизияКирибатиКитайКНДРКНРКокосовые острова, АвстралияКолумбияКоморыКонгоКонго, Демократическая РеспубликаКоста-РикаКот-д’ИвуарКубаКувейтКюрасаоЛаосЛатвияЛесотоЛиберияЛиванЛивияЛитваЛихтенштейнЛюксембургМаврикийМавританияМадагаскарМайоттаМакаоМакедонияМалавиМалайзияМалиМальдивыМальтаМароккоМартиникаМаршалловы островаМексикаМикронезияМозамбикМолдавияМонакоМонголияМонтсерратМьянмаНамибияНауруНепалНигерНигерияНидерландыНикарагуаНиуэ, Новая ЗеландияНовая ЗеландияНовая КаледонияНорвегияОбъединенные Арабские ЭмиратыОманОстров МэнОстров Норфолк, АвстралияОстров Рождества, АвстралияОстрова КайманОстрова КукаОстрова ПиткэрнПакистанПалауПалестинаПанамаПапуа-Новая ГвинеяПарагвайПеруПольшаПортугалияПуэрто-РикоРеспублика КореяРеюньонРоссияРуандаРумынияСальвадорСамоаСан-МариноСан-Томе и ПринсипиСаудовская АравияСвазилендСеверные Марианские острова, СШАСейшелыСен-Бартелеми, ФранцияСен-Мартен, ФранцияСен-Пьер и Микелон, ФранцияСенегалСент-Винсент и ГренадиныСент-Китс и НевисСент-ЛюсияСербияСингапурСинт-МартенСирияСловакияСловенияСоединенное КоролевствоСоединенные ШтатыСоломоновы островаСомалиСуданСуринамСьерра-ЛеонеТаджикистанТаиландТайвань (Китай)Танзания, Объединенная РеспубликаТеркс и КайкосТогоТокелауТонгаТринидад и ТобагоТувалуТунисТуркменияТурцияУгандаУзбекистанУкраинаУоллис и ФутунаУругвайФарерские островаФедеративные Штаты МикронезииФиджиФилиппиныФинляндияФолклендские островаФранцияФранцузская ГвианаФранцузская ПолинезияХорватияЦентральноафриканская РеспубликаЧадЧерногорияЧешская РеспубликаЧилиШвейцарияШвецияШпицбергенШри-ЛанкаЭквадорЭкваториальная ГвинеяЭль-СальвадорЭритреяЭстонияЭфиопияЮжная АфрикаЮжная ОсетияЮжный СуданЯмайкаЯпония

Веха | RuneScape Вики | Фэндом

1494 Веха общего уровня все еще происходит на серверах P2P

Игрок достигает вехи.

Веха музыки

Вехи — это сообщения, которые игроки получают после достижения определенных вех в определенном навыке.

Получение максимального суммарного уровня.

Молодец! Вы достигли максимально возможного общего уровня!

Вехи интервала 10 м XP

Звук, получаемый с интервалом в 10 м опыта после 99-го уровня.

Эти сообщения предоставляют игрокам информацию о любых способностях, которые они разблокировали при повышении уровня навыков. Сообщения будут появляться всякий раз, когда игроки повышают боевой уровень или когда игроки выполнили требования для начала нового квеста. Каждая из этих важных вех будет отмечена улучшенными звуками и графикой, которые становятся все более впечатляющими по мере того, как игроки достигают более труднодостижимых целей.

Благодаря обновлению Jagex, игроки не пропустят сообщение о повышении уровня, если они находятся в разгаре боя.Как только они повышают уровень навыка, значок этого навыка начинает мигать в меню статистики игрового интерфейса. Они могут просмотреть его, нажав на мигающий значок (пока они остаются в системе). Во всех остальных случаях щелчок по значку навыка откроет руководство по навыкам, как обычно.

Важные вехи доступны в меню, и их можно проверить на вкладке «Вехи». Однако не все сообщения о повышении уровня включены в это меню. Ниже приведен список всех вех и других сообщений о повышении уровня, которые могут получать игроки.

Вехи

Атака

Примечание: Игроки могут вступить в Гильдию Воинов, если их Атака и Сила в сумме составляют 130 или более, или когда их Атака или Сила равны 99.

Конституция

Прочность

Примечание: Игроки могут войти в Гильдию Воинов, если их Атака и Сила в сумме составляют 130 или более, или когда их Атака или Сила равны 99

Дальний бой

Молитва

Магия

Создание рун

Ловкость

Крафт

Горнодобывающая промышленность

Кузнечное дело

Рыбалка

Кулинария

Строительство

  • Уровень 1: Максимальное количество комнат: 20; Максимальные размеры: 3×3
  • Уровень 15: Максимальные размеры: 4×4
  • Уровень 30: Максимальные размеры: 5×5
  • Уровень 45: Максимальные размеры: 6×6
  • Уровень 38: Максимальное количество комнат: 21
  • Уровень 44: Максимальное количество комнат: 22
  • Уровень 50: Максимальное количество комнат: 23
  • Уровень 56: Максимальное количество комнат: 24
  • Уровень 60: Максимальные размеры: 7×7
  • Уровень 62: Максимальное количество комнат: 25
  • Уровень 68: Максимальное количество комнат: 26
  • Уровень 74: Максимальное количество комнат: 27
  • Уровень 80: Максимальное количество комнат: 28
  • Уровень 86: Максимальное количество комнат: 29
  • Уровень 92: Максимальное количество комнат: 30
  • Уровень 96: Максимальное количество комнат: 31
  • Уровень 99: Максимальное количество комнат: 32
  • Уровень 99: Мастерство навыков

Подземелье

  • Уровень 99: Мастерство навыков
  • Уровень 120: Истинное мастерство навыков

Убийца

  • Уровень 99: Мастерство навыков
  • Уровень 115: Участников: Доступ к Магистру
  • Уровень 120: Истинное мастерство навыков

Призыв

Изобретение

  • Уровень 1: Члены: Гильдия изобретателей
  • Уровень 99: Мастерство навыков
  • Уровень 120: True Skill Mastery

,

, , Eroundcutting , , , , , , , , Fletching , , Hunter и Divinion

Почетные упоминания

  • Игроки, достигшие 80-го уровня в Гадания , Ремесло и Кузнечное дело , получают доступ к элитному навыку Изобретение
  • Одна из первых вех, которую игрок должен достичь в RuneScape, — разблокировать Прифддинас. Для этого им нужен уровень 75 в следующих навыках:

Другие сообщения о повышении уровня

В руководстве по навыкам также было видно специальное сообщение.

Общий уровень

  • Общий уровень n
    • Молодцы! Вы достигли общего уровня и рубежа! ( n — общий достигнутый уровень.)
    • Молодец! Вы достигли максимально возможного общего уровня в свободных мирах! (при достижении общего уровня 1656)

Примечание: Всего вех уровней измеряется с шагом 100 уровней, кроме первого, который равен 50.Общие уровни 1656 и 2736 также являются вехами, поскольку это максимально возможный уровень для бесплатных игроков и участников соответственно и получения специальных фейерверков в дополнение к обычным фейерверкам для повышения уровня.

Магия

Убийца

Призыв

Крафт

Кузнечное дело

  • Уровень 66:
  • Уровень 87: Вы можете ковать рунические булавы.
  • Уровень 88:
  • Уровень 99:

Воровство

Охотник

Сельское хозяйство

  • Уровень 56: Теперь вы можете посадить Квуарм.

Рыбалка

Кулинария

Ловкость

Мелочи

  • Все навыки имеют по крайней мере одну веху, которая называется «Мастерство навыков» на уровне 99 и «Истинное мастерство навыков» на 120 уровне.
  • С обновлением комнаты зверинца в навыке строительства исчез раздел вех в руководстве по навыку строительства. Недавно это было исправлено.
  • Награда за квест «Испытания Фременников» дает опыт в 10 различных навыках, что также позволяет одновременно повышать 10 уровней.

См. также

Веха

— The RuneScape Wiki

Эта статья или раздел неполны и могут быть улучшены.
Причина: Ужасно устаревшая, малоиспользуемая страница, пропущено много этапов. См. страницу обсуждения, чтобы узнать, что нужно улучшить
Вы можете обсудить эту проблему на странице обсуждения или отредактировать эту страницу, чтобы улучшить ее.
Экран вехи, показывающий разблокировку при достижении вехи.Старый веховой экран. 1494: На P2P-серверах все еще происходит контрольная точка общего уровня. Игрок достигает контрольной точки. Веха музыки

Вехи — это сообщения, которые игроки получают после достижения определенных вех в определенном навыке.

Получение максимального суммарного уровня.

Молодец! Вы достигли максимально возможного общего уровня!

Вехи интервала 10 м XP

Звук, получаемый с интервалом в 10 м опыта после 99-го уровня.

Эти сообщения предоставляют игрокам информацию о любых способностях, методах или разблокировках, которые они разблокировали при повышении уровня навыков. Сообщения будут появляться всякий раз, когда игроки повышают боевой уровень, уровень навыков, когда игроки выполнили требования для начала нового квеста. Каждая из этих важных вех будет отмечена улучшенными звуками и графикой, которые становятся все более впечатляющими по мере того, как игроки достигают более труднодостижимых целей.

Благодаря обновлению Jagex, игроки не пропустят сообщение о повышении уровня, если они находятся в разгаре боя.Как только они повышают уровень навыка, значок этого навыка начинает мигать в меню статистики игрового интерфейса. Они могут просмотреть его, нажав на мигающий значок (пока они остаются в системе). Во всех остальных случаях щелчок по значку навыка откроет руководство по навыкам, как обычно.

Важные вехи доступны в меню, и их можно проверить на вкладке «Вехи». Однако не все сообщения о повышении уровня включены в это меню. Ниже приведен список всех вех и других сообщений о повышении уровня, которые могут получать игроки.

Бой[править | править источник]

Атака[править | править источник]
Сила[править | править источник]
Защита[править | править источник]
Дальний бой[править | править источник]
Молитва[править | править источник]
Магия[править | править источник]
Конституция[править | править источник]

Примечание. Очки жизни также указаны как вехи без требований к уровню.

Призыв[править | править источник]

Сбор[править | править источник]

Горное дело[править | править источник]
  • Уровень 1
  • Уровень 5: жеоды при добыче полезных ископаемых
  • Уровень 10
  • Уровень 15: Энергетическая добыча
  • Уровень 20
  • Уровень 30
  • Уровень 40
  • Уровень 50
  • Уровень 60
  • Уровень 70
  • Уровень 80
  • Уровень 90
  • Уровень 99: Члены: Мастерство навыков
Рыбалка[edit | править источник]
Лесоруб[править | править источник]
Сельское хозяйство[править | править источник]
Охотник[править | править источник]
Гадание[править | править источник]

Ремесленник[править | править источник]

Herblore[править | править источник]
Крафт[править | править источник]
Флетчинг[править | править источник]
Кузнечное дело[править | править источник]
  • Уровень 1: Плавка бронзы и кузнечное дело
  • Уровень 10
  • Уровень 20
  • Уровень 30: плавка и кузнечное дело мифрила
  • Уровень 40
  • Уровень 50: плавка и кузнечное дело рун
  • Уровень 60: Члены: Орикалкум плавильня и кузница
  • Уровень 70: Члены: плавка и кузнечное дело некрония
  • Уровень 80
  • Уровень 90: Члены: Плавка и кузнечное дело Старших рун
  • Уровень 99
Кулинария[править | править источник]
Разведение огня[править | править источник]
Создание рун[править | править источник]
Строительство[править | править источник]
  • Уровень 1
  • Уровень 5: Кухня (Комната)
  • Уровень 10: Члены: Столовая (Комната)
  • Уровень 15
    • Члены
      • Мастерская (комната)
      • Максимальные размеры: 4 x 4 комнаты
  • Уровень 20: Члены: Спальня (Комната)
  • Уровень 30: Участники: Максимальные размеры: 5 x 5 комнат
  • Уровень 37: Участники: зверинец (комната)
  • Уровень 38: Участники: Максимальное количество комнат: 22
  • Уровень 40
  • Уровень 44: Участники: Максимальное количество комнат: 23
  • Уровень 45
  • Уровень 47
  • Уровень 50
  • Уровень 56: Участники: Максимальное количество комнат: 25
  • Уровень 57
  • Уровень 60
  • Уровень 62: Участники: Максимальное количество ромов: 26
  • Уровень 64: Участники: Известняковый алтарь
  • Уровень 67
  • Уровень 68: Участники: Максимальное количество комнат: 27
  • Уровень 70
  • Уровень 74: Участники: Максимальное количество комнат: 28
  • Уровень 75
  • Уровень 80: Участники: Максимальное количество комнат: 29
  • Уровень 86: Участники: Максимальное количество комнат: 30
  • Уровень 90
  • Уровень 92: Участники: Максимальное количество комнат: 31
  • Уровень 96: Участники: Максимальное количество комнат: 32
  • Уровень 97: Члены: Ямный железный дракон
  • Уровень 99
    • Члены
      • Максимальное количество номеров:33
      • Мастерство навыков

Поддержка[edit | править источник]

Ловкость[править | править источник]
Воровство[править | править источник]
Убийца[править | править источник]
Подземелья[править | править источник]

Элита[править | править источник]

Изобретение[править | править источник]
  • Уровень 1
  • Уровень 3: Участники: Устройство: Гизмо
  • Уровень 4: Члены: Исследование: максимальный уровень предмета 5
  • Уровень 16: Члены: Исследование: усиленная броня
  • Уровень 22: Участники: Устройство: Инструментальная штуковина
  • Уровень 27: Члены: Исследование: максимальный уровень предмета с аугментацией 10
  • Уровень 40: Члены: Специализация: дерево технологий пещерных гоблинов или дерево технологий дварфов
  • Уровень 45: Члены: Исследование: усиленная броня для ног
  • Уровень 60
  • Уровень 99
    • Члены
      • Исследование: максимальный уровень аугментированного предмета 20
      • Мастерство навыков
  • Уровень 120: Участники: Истинное мастерство навыков
В руководстве по навыкам также было видно специальное сообщение.

Общий уровень

  • Общий уровень n
    • Молодец! Вы достигли общего уровня и рубежа! ( n — общий достигнутый уровень.)
    • Молодец! Вы достигли максимально возможного общего уровня в свободных мирах! (при достижении общего уровня 1,656)

Примечание: Всего вех уровня измеряется с шагом 100 уровней, за исключением первого, который равен 50. Общие уровни 1,656 и 2,736 также являются вехами, будучи максимально возможными уровне, чтобы освободить игроков и членов соответственно и получить специальные фейерверки в дополнение к обычным фейерверкам для повышения уровня.

Магия

Убийца

Призыв

Крафт

Кузнечное дело

  • Уровень 66:
  • Уровень 87: Вы можете ковать рунические булавы.
  • Уровень 88:
  • Уровень 99:

Воровство

Охотник

Сельское хозяйство

  • Уровень 56: Теперь вы можете посадить Квуарм.

Рыбалка

Кулинария

Ловкость

Эта информация была собрана в рамках проекта истории обновлений.Некоторые обновления могут быть не включены — см. здесь, как помочь!
  • исправление 5 октября 2020 г. (обновление):
    • Исправлена ​​ошибка с поздравительным сообщением, которое появлялось после прохождения определенных этапов навыков.
  • исправление от 18 февраля 2013 г. (обновление):
    • Журналы Pyre теперь имеют правильные требования, указанные в Руководстве по развитию навыков.
    • Теперь амулет с ониксом имеет правильный уровень требований, указанный в Руководстве по развитию навыков.
    • Руководство по развитию навыков было обновлено, чтобы отразить, что бормотание Сарадомина требует 70-го уровня для дальнего боя.
  • исправление от 5 февраля 2013 г. (обновление):
    • В руководстве по развитию навыков теперь указаны правильные требования к уровню для священных и летучих глиняных сачков для бабочек.
    • В Руководстве по развитию навыков силы гранитная булава теперь указана как часть «гранитного оружия».
    • Руководство по развитию навыков было обновлено в некоторых местах, чтобы отразить больше изменений в доспехах и оружии, связанных с эволюцией боя.
  • исправление от 24 июля 2012 г. (обновление):
    • Руководство по развитию навыков теперь будет последовательно открываться при повышении уровня игрока.
  • исправление от 12 апреля 2011 г. (обновление):
    • Каноэ больше не числятся только для участников в руководстве по развитию навыков.
  • исправление от 28 марта 2011 г. (обновление):
    • Фотобудка для изучения подземелий больше не требует полоски новита в руководстве по развитию навыков.
    • Требования к броне Рыцаря Бездны были уточнены в руководстве по развитию навыков.
    • Исправлена ​​опечатка в слове «Wasteless Herblore» в руководстве по развитию навыков.
  • Все навыки имеют как минимум одну веху, называемую «Мастерство навыков» на уровне 99 и «Истинное мастерство навыков» на 120 уровне Подземелье, Убийца, Изобретение и Археология.
  • С обновлением комнаты зверинца в навыке строительства исчез раздел вех в руководстве по навыку строительства.Недавно это было исправлено.
  • Награда за выполнение задания «Испытания фременников» дает опыт в 10 различных навыках, что также позволяет одновременно повышать 10 уровней.

Milestone Capital Advisors надеется привлечь 1400 крор рупий

Мумбаи: Частная инвестиционная компания Milestone Capital Advisors надеется привлечь 1400 крор рупий через свой Milestone Commercial Advantage Fund для инвестирования в предварительно арендованные активы, включая коммерческие офисы, ИТ-парки и логистические парки, — сказал ET топ-менеджер фирмы.Сбор средств будет иметь опцион на зеленую обувь в размере 700 крор рупий. Это будет 11-й фонд Milestone Capital и четвертый частный фонд REIT.

Срок полномочий фонда составит до 7 лет, включая два продления на один год каждое. Фонд будет инвестировать в коммерческие активы класса А на пяти крупнейших рынках недвижимости — в Мумбаи, Пуне, Бангалоре, Дели-НКР, Хайдарабаде и Ченнаи. Он будет инвестировать в основном в предварительно сданные в аренду активы с целью получения периодической доходности и прироста капитала при выходе.

«Фонд коммерческой выгоды Milestone (MCAF) будет привлечен как с внутреннего, так и с оффшорного рынка», — сообщил ET Руби Арья, исполнительный вице-председатель Milestone Capital Advisors. «По всей Индии мы наблюдаем падение доли вакансий, а с ростом индийского корпоративного сектора, поддерживаемого такими отраслями, как ИТ, услуги с поддержкой ИТ, BFSI, электронная коммерция и т. д., мы наблюдаем рост уровня поглощения.


Ежегодно в ключевых коммерческих центрах Индии поглощается более 40 миллионов квадратных футов офисных площадей.Арья сказал, что с активами, доступными по более низкой стоимости замещения, оппортунистические инвестиции приведут к более высокой отдаче.

Смоделированный как структура со средним риском и высокой доходностью, фонд стремится получить валовую прибыль до 20% от инвестиций в диапазоне от 100 до 500 крор рупий на актив. Имея собственную команду по управлению активами и аренде, фонд стремится контролировать инвестиции и оптимально управлять арендаторами. Milestone Capital Advisors управляла и продавала более 4 миллионов квадратных футов первоклассной коммерческой недвижимости.Фонд добился выхода на общую сумму 1500 крор рупий в своих трех предыдущих коммерческих фондах.

Он успешно управлял частными фондами REIT в течение последних шести лет и является единственным фондом, достигшим 100% полного цикла портфеля коммерческих активов, предварительно сданных в аренду. По словам Арьи, будучи зарегистрированным в Sebi, этот фонд также дает инвесторам возможность размещать свои активы через механизм REIT, как только система будет официально запущена. На сегодняшний день Milestone Capital привлекла более 3700 крор рупий на внутреннем и оффшорном рынках через девять фондов и управляла активами площадью около 26 миллионов квадратных футов в Индии.

Фонд вышел из всех своих 13 инвестиций со средней доходностью 15%. В прошлом году компания совершила крупнейший выход, продав коммерческий комплекс 247 Park в пригороде Мумбаи Вихроли компании Blackstone Group за 1060 крор рупий. Рынок коммерческой недвижимости находится в состоянии восстановления с 2015 года, при этом поглощение офисных площадей растет на фоне снижения арендной платы и позитивных экономических перспектив.

Центр исполнительских искусств принимает пожертвование земли города


LEPAA собирает 2 доллара.На 7 миллионов больше, чем необходимо для реализации планов центра исполнительских искусств

R.S. ДУГЛАС | Lubbock Avalanche-Journal

В центре внимания была Ассоциация развлечений и исполнительских искусств Лаббока, поскольку организация продвигала идею нового центра исполнительских искусств из кулис на центральную сцену.

LEPAA объявило в среду, 26 марта, что это уже не просто возможность, оно собрало достаточно денег, чтобы приступить к строительству нового центра в центре Лаббока.

С пожертвованиями в размере 47,6 миллионов долларов ассоциация превзошла сумму, необходимую городу для пожертвования земли, занятой старым зданием Департамента общественной безопасности возле Мак-Дэвис-лейн и авеню К, по словам председателя LEPAA Тима Коллинза.

Ранее в этом месяце организация получила 100 000 долларов от фонда Lubbock Area Foundation, а компания Suddenlink пожертвовала 10 000 долларов на мероприятии, раскрывающем новую сумму, хотя Коллинз сказал, что каждый подарок помог достичь цели.

«Мы получили подарки на сумму от 100 до 10 миллионов долларов, и каждый из них был важен для нас и свидетельствует о вере и доверии, которое сообщество вкладывает в эти усилия», — сказал он.

Тем не менее, шоу должно продолжаться, и LEPAA будет продолжать сбор средств, пока не достигнет цели в размере около 85 миллионов долларов на строительство. Мэр Глен Робертсон поддержал эту инициативу, вручив организации чек на 5000 долларов на мероприятии в среду.

«Лаббок не является домом для братьев Басс, у нас нет Т. Буна Пикенса, поэтому, когда нам нужно что-то подобное, мы должны сделать это как сообщество», — сказал Робертсон.

Пока средства есть, жители в ближайшее время не увидят бульдозеров на участке площадью 5 акров справа от шоссе Марша Шарп, сказал Коллинз.Город пообещал выделить до 300 000 долларов на снос здания, но муниципальные служащие по-прежнему занимают помещения.

«Мы не просим их снести его завтра, но они сделают свой вклад в снос, когда придет время», — сказал Коллинз.

Ожидается, что этим летом сотрудники, работавшие в старом здании DPS, уедут, чтобы освободить место для современного развлекательного и концертного зала площадью 122 000 квадратных футов. Он будет использоваться для концертов, балетов, симфонических представлений, гастрольных бродвейских шоу, лекций, культурных выставок и образовательных программ.

Сенатор штата Роберт Дункан, R-Lubbock, сделал свой самый большой вклад в проект не финансово, а через законодательство, сказал Коллинз.

«Сенатор Дункан отвечал за открытие нового центра DPS в Лаббоке», — сказал он. «Часть переговоров по этому проекту заключалась в том, чтобы гарантировать, что город Лаббок получит обратно существующий участок. Как интересно, что он находился прямо в центре района культурных искусств».

Добавляя нового персонажа в афишу, ассоциация уже заключила сделку с Garfield Public/Private, базирующейся в Далласе фирмой, предоставляющей услуги по развитию, отвечающей за отель и конференц-центр Overton, чтобы начать первоначальные планы для нового здания.

«Процесс предварительной разработки занимает примерно шесть месяцев, и в течение этого периода мы наймем архитекторов и дизайнеров, и у нас будет концептуальное представление о том, как будет выглядеть здание», — сказал Коллинз. «Через шесть месяцев мы перейдем к формальным чертежам и дизайну».

Несмотря на то, что до открытия центра еще миллионы долларов, исследование, проведенное ранее в этом году, показало, что новый театр может дать значительный импульс местной экономике.

Технико-экономическое обоснование, проведенное Гарфилдом ранее в этом году, показало, что новоприбывший в центре города может иметь годовой доход в размере 3 долларов.8 миллионов продаж, связанных с выступлениями в центре, и единовременный ущерб в размере 157 миллионов долларов от строительства.

Исследование не включало возможное экономическое воздействие на гостиничную и ресторанную индустрию, основанное на новом театре, или занятость около 30 человек.

Тем не менее, некоторые жители выразили обеспокоенность тем, что государственные кинотеатры могут прийти в упадок после открытия нового центра, но Коллинз ранее сказал A-J Media, что исход маловероятен.

Хотя некоторые из спектаклей, проводимых в зале City Bank Auditorium и Memorial Civic Center, могут быть перенесены в новое место, Коллинз сказал, что они, вероятно, не будут часто конкурировать с существующими театрами, потому что большинство гастрольных шоу ищут пространство определенного размера для выступления. .

Ожидается, что после постройки новый центр будет немного меньше, чем аудитория City Bank, и больше, чем театр Civic Center.

[email protected]

• 766-8742

Подпишитесь на R.S. в Твиттере @AJ_RSDouglas

Потенциальная промежуточная конечная точка для ингибиторов иммунных контрольных точек

J Natl Cancer Inst. 2015 сен; 107 (9): djv156.

Принадлежности автора: Департамент глобальных биометрических наук, Bristol-Myers Squibb, Wallingford, CT; Департамент биостатистики, Колумбийский университет, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк.

Автор, ответственный за переписку. Адрес для переписки: Тай-Цанг Чен, доктор философии, 5 Research Parkway, 2FW-311, Wallingford, CT 06410 (электронная почта: m[email protected]).

Поступила в редакцию 8 сентября 2014 г .; Пересмотрено 23 февраля 2015 г.; Принято 12 мая 2015 г.

Copyright © The Author 2015. Опубликовано Oxford University Press. Все права защищены. Для разрешений, пожалуйста, по электронной почте: [email protected] Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Последние достижения в области иммунотерапии рака предлагают разнообразные стратегии лечения рака.Среди наиболее перспективных подходов — блокада молекул иммунных контрольных точек для активации противоопухолевого иммунитета. С таргетной иммунотерапией новых механизмов действия возникают большие проблемы в дизайне исследований и статистическом анализе, а также необходимость уточнения конечных точек клинических испытаний. Долгосрочная выживаемость и отсроченные клинические эффекты, продемонстрированные этими методами лечения, могут привести к существенному увеличению продолжительности исследования и потере статистической мощности, если эти ключевые характеристики не будут учтены в дизайне исследования и статистическом анализе.На Брукингской конференции по клиническим исследованиям рака, состоявшейся в Вашингтоне, округ Колумбия, в ноябре 2013 года, для оценки иммунотерапии рака было предложено несколько промежуточных клинических конечных точек, в том числе общая выживаемость, чтобы учесть возможность отсроченного эффекта лечения и лучше охарактеризовать профиль клинической активности таких агентов, особенно ингибиторов иммунных контрольных точек. В этой рукописи использование вехи выживаемости описано как потенциальная конечная точка эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек на поздних стадиях разработки лекарств, что потенциально может смягчить проблему ускорения процесса разработки лекарств, когда сила этого класса агентов является производной от длительного действия. -срок наблюдения.

Недавние достижения в молекулярном понимании того, как можно модулировать и стимулировать иммунную систему для борьбы с раком, побудили исследователей, проводящих клинические испытания, переоценить, является ли нынешняя парадигма разработки лекарств оптимальной для использования сильных сторон недавно открытых иммуноонкологических агентов. Одним из наиболее многообещающих из этих новых подходов является блокада молекул иммунных контрольных точек. Иммунные контрольные точки относятся к множеству ингибирующих путей, встроенных в иммунную систему, которые имеют решающее значение для поддержания самотолерантности и для модуляции продолжительности и амплитуды физиологических иммунных реакций в периферических тканях с целью минимизации побочного повреждения тканей (1). Впоследствии иммунный ответ можно индуцировать путем блокирования ингибиторных иммунных контрольных точек (2). Одним из таких примеров является ипилимумаб, первое в своем классе полностью человеческое моноклональное антитело (IgG1), которое блокирует белок 4, ассоциированный с цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTLA-4, также известный как CD152).

Ипилимумаб продемонстрировал статистически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ) в двух рандомизированных контролируемых клинических испытаниях III фазы как в монотерапии, так и в комбинации с дакарбазином (DTIC) у пациентов с метастатической меланомой, ранее получавших или не получавших лечения (3,4) .Кривые выживаемости не разделялись примерно до четырех месяцев, при этом вероятность выживания выравнивалась на уровне 20% в исследовании, сравнивающем ипилимумаб с вакциной gp100 и без вакцины gp100 у пациентов с запущенной меланомой, ранее получавших лечение (3). Аналогичное явление наблюдалось в исследовании III фазы с участием ранее не получавших лечения пациентов (4) с обновленными данными о пятилетней долгосрочной выживаемости (5), а также в клинических исследованиях ипилимумаба II фазы (6,7). Совсем недавно объединенный анализ данных о долгосрочной выживаемости до 10 лет среди клинических испытаний фазы II и фазы III у 1861 пациента с нерезектабельной или метастатической меланомой показал медиану ОВ 11.4 месяца (95% доверительный интервал [ДИ] = 10,7–12,1), при этом трехлетняя выживаемость оценивается в 22% (95% ДИ = 20–24%) (8).

Другим примером является ниволумаб, полностью человеческое антитело IgG4, которое избирательно блокирует взаимодействие рецептора запрограммированной смерти 1 (PD-1) с его лигандами PD-L1 и PD-L2. Отсроченный примерно на три месяца эффект лечения также наблюдался в исследовании III фазы ниволумаба, в котором участвовали ранее не леченные пациенты с метастатической меланомой без мутации BRAF.На момент проведения анализа годовая выживаемость составляла 73% (95% ДИ = 66–79%) у пациентов, получавших ниволумаб, по сравнению с 42% (95% ДИ = 33–51%) у пациентов, получавших ниволумаб. получавшие дакарбазин (9).

Общая выживаемость остается золотым стандартом для демонстрации эффективности в онкологических клинических испытаниях. Он определяется как время между датой случайного назначения и датой смерти. Для пациентов без документов о смерти ОВ цензурируется на последнюю дату, когда известно, что пациенты живы.Наиболее часто используемыми статистическими методами для анализа времени до события были логарифмический ранговый тест и регрессионный анализ Кокса (10,11). Эти стандартные анализы имеют максимальную статистическую мощность при допущении пропорциональных опасностей. Одной из привлекательных характеристик статистики логарифмического ранга является то, что она не требует каких-либо предположений о форме кривой выживания или распределении времени выживания. Хотя это может служить преимуществом при оценке эффективности традиционной химиотерапии или таргетной терапии, оно не обязательно отражает ключевые атрибуты иммунотерапии, такие как долгосрочная выживаемость.Основываясь на кинетике эффекта выживания, время до окончательного анализа ОС может продолжать увеличиваться. Долгосрочная выживаемость и отсроченные клинические эффекты могут привести к существенному увеличению продолжительности исследования и потере статистической мощности, если исследование было спланировано на основе обычного предположения об экспоненциальном распределении (12). Это создает проблему для ускорения процесса разработки лекарств, когда сила этого класса агентов определяется долгосрочным наблюдением.

Ши и др.предоставили тщательный обзор нескольких конечных точек, используемых при одобрении регулирующими органами, продемонстрировав, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США проявило значительную гибкость при одобрении онкологических препаратов в последнее десятилетие (13). Тем не менее, некоторые из часто рассматриваемых суррогатных кандидатов на конечные точки, такие как лучший общий ответ или выживаемость без прогрессирования, не всегда могут быть оптимальными при оценке эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек. Более высокие показатели ответа, стойкая регрессия опухоли и длительная стабилизация заболевания наблюдались после блокады PD-1 (14–17) или его лиганда PD-L1 (18, 19), тогда как ипилимумаб продемонстрировал общее и долгосрочное улучшение выживаемости, несмотря на с более низким уровнем ответа (3,20). Благодаря недавно полученным знаниям и пониманию иммунотерапевтических средств для лечения рака потребность в новых конечных точках в разработке иммуноонкологических препаратов была признана многими (21–24), поскольку мы начинаем рассматривать уникальные характеристики иммунотерапевтических средств с новыми механизмами действия.

На Брукингской конференции по клиническим исследованиям рака, состоявшейся в Вашингтоне, округ Колумбия, в ноябре 2013 г., было предложено несколько промежуточных клинических конечных точек для оценки иммунотерапии рака, чтобы учесть возможность отсроченного эффекта лечения и лучше охарактеризовать профиль клинической активности. иммуноонкологических агентов, особенно ингибиторов иммунных контрольных точек, таких как ингибиторы CTLA-4 или PD-1.Эти предполагаемые конечные точки включали показатели клинической пользы, выживаемость без прогрессирования, скорость роста опухоли и промежуточную выживаемость (25,26).

Признано, что наиболее клинически значимым исходом остается ОВ. Среди предложенных промежуточных конечных точек для разработки ингибиторов иммунных контрольных точек выживаемость вехи также является конечной точкой ОВ с перекрестной оценкой в ​​заранее определенный момент времени. Исторически сложилось так, что роль вехи выживаемости или вероятности выживания в данный момент времени носила описательный характер в большинстве клинических испытаний, поскольку она не принимала во внимание совокупность данных ОС.Благодаря новым механизмам действия и уникальным характеристикам эффективности, привносимым ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, оправдан пересмотр использования вех выживаемости в качестве потенциальной конечной точки эффективности. В этом комментарии обсуждаются вопросы дизайна исследования и анализа с использованием вехи выживаемости в качестве промежуточной конечной точки с ОВ в качестве первичной конечной точки. Исследование фазы III у пациентов с метастатической меланомой, ранее не получавших лечения (4), было ретроспективно переработано и проанализировано, чтобы проиллюстрировать, как можно обеспечить выживаемость вехами на поздних стадиях разработки иммуноонкологических препаратов.

Методы

Непропорциональная модель коэффициента излечения от опасностей

Количество событий, необходимых в рандомизированных клинических исследованиях с конечными точками времени до наступления события, обычно оценивается на основе допущения об экспоненциальном распределении, в котором мы предполагаем, что все, что влияет на опасности, одно и то же соотношение во все времена, т. е. пропорциональные опасности. Хотя это предположение не является необоснованным, оно явно не отражает кинетику эффектов выживания, демонстрируемых ингибиторами иммунных контрольных точек.Основываясь на клинических данных, накопленных к настоящему времени, мы заметили, что эти новые агенты индуцируют долгосрочную выживаемость у подгруппы пациентов, и их терапевтический эффект может быть не обнаружен на начальном этапе исследования. Одним из примеров было рандомизированное двойное слепое исследование III фазы, в котором сравнивали ипилимумаб с вакциной gp100 и без нее с вакциной только gp100 у пациентов с запущенной меланомой, ранее получавших лечение. Результаты показали, что кривые выживания не разделялись примерно до четырех месяцев, при этом вероятность выживания выравнивалась на уровне 20% в экспериментальных группах.

Когда вся исследуемая популяция состоит из пациентов, потенциально восприимчивых и невосприимчивых к интересующему событию в течение разумного временного интервала мониторинга или в ходе исследования, полезной альтернативой для моделирования является модель непропорциональных рисков излечения (NPHCRM). данные о времени до события. Модель допускает наличие отсроченных клинических эффектов, обеспечивая при этом гибкость различных предположений о соотношении рисков для восприимчивых и невосприимчивых групп населения после разделения кривых выживания (12).показывает наглядную иллюстрацию гипотетического NPHCRM между двумя группами лечения. Частным случаем НПХРМ является ПГКРМ, когда нет отсроченного клинического эффекта (). Эти две модели послужат основой для дальнейшего обсуждения.

Графическое представление кривых выживаемости Каплана-Мейера с комбинациями долгосрочной выживаемости и отсроченного клинического эффекта. Графики показывают два гипотетических сценария общих результатов выживания, где верхняя и нижняя кривые представляют новый иммуноонкологический агент и контрольное лечение, соответственно. A ) Модель скорости излечения непропорциональных опасностей с долгосрочными и отсроченными эффектами. B ) Модель пропорциональных рисков излечения с долгосрочной выживаемостью.

Общая выживаемость как первичная конечная точка

Статистическая мощность определяется на основе количества событий, когда рандомизированное сравнительное клиническое исследование разработано с использованием конечной точки времени до события, такой как ОВ, в качестве первичной конечной точки. В целом, целевая кумулятивная частота событий около 80%, т. е. четыре пятых рандомизированных пациентов становятся событиями к концу исследования, обычно обеспечивает хороший баланс между размером и продолжительностью исследования.Когда предполагается, что у подмножества пациентов не будет событий, необходимо случайным образом распределить достаточное количество пациентов, чтобы обеспечить достижимость общего числа событий, потому что число пациентов в группе риска меньше, а события можно ожидать только от восприимчивое население. Кроме того, отсроченный клинический эффект, наблюдаемый в большинстве рандомизированных исследований иммунотерапии, приводит к потере статистической мощности, поскольку задержка в начале исследования сведет на нет любую последующую пользу от лечения.Следовательно, количество событий также необходимо будет увеличить, чтобы компенсировать эту потерю статистической мощности.

Следующий пример используется для иллюстрации влияния долгосрочной выживаемости и задержки клинических эффектов на проведение исследования. Предполагая, что медиана общей выживаемости в контрольной группе составляет 11 месяцев с вероятностью долгосрочного выживания 20%, это показывает увеличение размера выборки в исследованиях с коэффициентом рандомизации 1:1, с различной величиной отсроченных клинических эффектов в диапазоне от отсутствия задержки (PHCRM) до четырех месяцев задержки в рамках NPHCRM для различных эффектов лечения, т. е. коэффициент риска от 0.от 6 до 0,8 с шагом 0,05 во всей популяции и 80% кумулятивной частоты событий в восприимчивой популяции. Эти планы дают разумную общую продолжительность исследования в диапазоне от двух с половиной до трех лет со средним минимальным временем наблюдения от одного до двух лет, когда отношение риска ниже 0,7. Если кто-то хочет сохранить кумулятивную частоту событий 80%, минимальная продолжительность наблюдения будет уменьшаться по мере того, как отношение риска увеличивается с той же скоростью накопления. Соответствующие размеры выборки при обычном экспоненциальном предположении без отсроченных или долгосрочных эффектов выживания отмечены звездочками для справки.Быстро становится очевидным, что размер рандомизированных клинических испытаний фазы III с ОВ в качестве первичной конечной точки становится все более неуправляемым, если не исходить из большего эффекта лечения или меньшего отсроченного клинического эффекта.

Влияние отсроченного клинического эффекта на размер выборки. Предполагая медиану общей выживаемости 11 месяцев и вероятность долгосрочного выживания 20% в контрольной группе с соотношением рандомизации 1:1, график показывает увеличение размера выборки с различной величиной отсроченных клинических эффектов, начиная от отсутствия отсрочки (модель пропорциональной степени излечения опасностей) до четырех месяцев задержки в модели непропорциональной степени излечения опасностей для различных эффектов лечения, когда кумулятивная частота событий поддерживается на уровне 80% в восприимчивой популяции. Соответствующие размеры выборки при обычном экспоненциальном допущении без отсроченных или долгосрочных эффектов выживания выделены звездочками . ЧСС = коэффициент опасности.

Если размер выборки уменьшается до более разумного размера, следствием этого является существенное увеличение продолжительности исследования. Кроме того, в исследовании также может возникнуть риск невозможности достичь заранее определенного количества событий из-за недостаточного количества пациентов в восприимчивой популяции. Используя в качестве примера PHCRM, доля восприимчивой популяции, из которой будут происходить события, падает ниже 80% всех рандомизированных пациентов, когда долгосрочная выживаемость составляет не менее 20% в контрольной группе, с коэффициентами риска в диапазоне от 0.5 до 0,8 (). Если количество событий превысит размер восприимчивой популяции, исследование не будет завершено в разумные сроки.

Таблица 1.

Доля восприимчивого населения, подверженного PHCRM*

+ 90 371
Доля долговременных выживших в контрольной группе
Коэффициент риска 0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0. 30
0,5 0,86 0,79 0,73 0,68 0,63 0,58
0,6 0,89 0,82 0,76 0,71 0,66 0,61
0,7 0.7 0.91 0.91 0. 79 0.74 0.74 0.69 0.69 0.63
0.8 0.93 0.87 0.82 0,76 0,71 0,66

Веховое выживание как промежуточная конечная точка Слово «веха» используется для того, чтобы отличить его от слова «ориентир». Метод ориентиров был впервые представлен Anderson et al. (28) в попытке решить проблему систематической ошибки в анализе выживаемости, когда интересующая ковариата представляет собой измерение в ходе исследования, такое как статус ответа опухоли, т.

е. респондеры по сравнению с нереспондерами.В этапный анализ не включаются пациенты, время выживания которых не превышало фиксированный момент времени после начала терапии или рандомизированного распределения. Кривая выживаемости с использованием ориентировочного анализа приведет к плато со 100% вероятностью выживаемости с нуля до выбранного момента времени.

Веховой анализ выживаемости представляет собой поперечную оценку данных ОВ в заранее заданный момент времени с использованием вероятностей выживания Каплана-Мейера. Веховый анализ выживаемости предлагается проводить в первой когорте рандомизированных пациентов, а не во всей исследуемой популяции, чтобы уменьшить необходимость ускорения процесса разработки лекарственного средства, когда потенциальный интерес представляет долгосрочная польза агента.Выбор вехи требует тщательного рассмотрения, поскольку он часто представляет собой клинически значимый ориентир. Важно отметить, что веха не обязательно означает долгосрочное выживание. Это может представлять собой временную точку, после которой, по мнению исследователей, польза от лечения, вероятно, останется стабильной. Например, многочисленные исследования фазы II и фазы III продемонстрировали, что ОВ среди пациентов, получавших ипилимумаб, начала выравниваться по крайней мере через два года после первого дня лечения или случайного распределения.Основываясь на информации, собранной на данный момент, клинические исследователи могут выбрать двухлетний рубеж в качестве точки интереса для анализа выживаемости.

После определения интересующего момента времени, хотя это и не является абсолютным требованием, предпочтительно убедиться, что достаточная продолжительность наблюдения за пациентами включена в анализ основных показателей выживаемости. Другими словами, анализ выживаемости вехи не следует проводить до тех пор, пока не истечет, по крайней мере, продолжительность вехи с момента включения последних пациентов в исследование в этой когорте.Обоснование этого рекомендуемого ограничения заключается в обеспечении надежности анализа выживаемости вехи. Если все пациенты удовлетворяют минимальным требованиям к последующему наблюдению, т. е. продолжительность вехи, результат не изменится, потому что последующее наблюдение в этой когорте будет влиять только на кривые выживаемости за пределами вехи. Если необходимо провести анализ выживаемости вехи, это означает, что выбранная веха является важной конечной точкой, которую можно считать клинической пользой в клинической практике.Рекомендуется любая мера, обеспечивающая надежность анализа.

Когда доступ к данным осуществляется несколько раз в ходе исследования, границы для объявления статистически значимых результатов в промежуточных анализах обычно корректируются, чтобы избежать чрезмерных ложноположительных или ложноотрицательных ошибок. Наиболее популярными подходами являются групповые последовательные методы, предложенные О’Брайеном и Флемингом (29), Пококом (30), и функции затрат на ошибки Ланом и ДеМетсом (31).В то время как процедуры Покока и О’Брайена-Флеминга требуют более консервативных уровней при промежуточном анализе, функции затрат на ошибки являются гибкими в отношении количества и времени промежуточного анализа. Метод Haybittle-Peto (10, 32), который позволяет использовать одну определяемую пользователем границу для всех промежуточных анализов с окончательной границей, более близкой к исходному проекту, является еще одним способом контроля частоты ошибок. Фундаментальная концепция этих предложений заключается в поддержании общей частоты ошибок в экспериментах, когда на данные накладываются повторные оценки.Поскольку анализ выживаемости вехи считается промежуточным анализом, определенный уровень корректировки множественности является оправданным. Адаптация одного метода по сравнению с другими может быть произвольной и субъективной. Это зависит от того, насколько исследователи доверяют агентам и на какой риск они готовы пойти.

Пример

Чтобы проиллюстрировать, как предложенный промежуточный анализ выживаемости мог бы принести пользу иммуноонкологическим испытаниям на поздних стадиях развития, клиническое исследование III фазы метастатической меланомы, о котором сообщили Robert et al. (4) был ретроспективно переработан и проанализирован с использованием NPHCRM на основе результатов анализа ОС. Это многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование фазы III было проведено у пациентов с меланомой, ранее не получавших лечения, которые получали ипилимумаб плюс дакарбазин по сравнению с дакарбазином с плацебо.

Основным анализом эффективности было сравнение ОВ между двумя группами лечения. В протоколе предполагалось, что медиана выживаемости для дакарбазина и плацебо составляет восемь месяцев. Было подсчитано, что 500 рандомизированных пациентов (250 в группе) и в общей сложности 416 смертей были необходимы, чтобы обеспечить мощность примерно 90% для определения 38%-ного увеличения медианы ОВ до 11 месяцев для дакарбазина плюс 10 мг/кг ипилимумаба.Это соответствовало коэффициенту опасности 0,727, или снижению уровня опасности на 27%. Исследование было разработано на основе предположения о пропорциональных рисках. На момент планирования исследования предполагалось, что для завершения регистрации потребуется 17 месяцев, а для последующего наблюдения потребуется еще 17 месяцев, а общая продолжительность исследования составит приблизительно три года.

Исследование было начато в августе 2006 г., а окончательный анализ был проведен только в марте 2011 г. Общее количество событий на момент проведения окончательного анализа все еще было на два события меньше, чем заранее заданные 416 событий.В течение последних двух лет слепого наблюдения за исследованием было ясно, что частота событий резко снизилась, что способствовало продлению исследования. Феномен долгосрочного выживания был подтвержден после раскрытия набора данных. показаны кривые выживания Каплана-Мейера во время окончательного анализа. Не только группа ипилимумаба/дакарбазина продемонстрировала долгосрочный эффект выживания, но и группа только дакарбазина также показала аналогичный феномен. Также наблюдался отсроченный клинический эффект, хотя он был менее выражен по сравнению с таковым в исследовании III фазы второй линии (3), в котором кривые общей выживаемости полностью перекрывались в течение первых четырех месяцев.

Анализ выживаемости в исследовании III фазы метастатической меланомы, ранее не получавшей лечения (4). A ) Окончательный анализ выживаемости (n = 502). B ) Промежуточный анализ выживаемости (n = 300).

Исследование было перепланировано ретроспективно с использованием NPHCRM, предполагая медиану общей выживаемости в девять месяцев и 10% долгосрочную выживаемость в группе дакарбазин плюс плацебо, с отсроченным клиническим эффектом на четыре месяца между двумя группами. Та же скорость начисления привела к тому, что вся продолжительность исследования составила примерно четыре с половиной года, что соответствовало тому, что фактически наблюдалось.Промежуточный анализ с использованием двухлетней веховой выживаемости в качестве промежуточной конечной точки был выполнен, когда первые 300 рандомизированных пациентов наблюдались в течение как минимум двух лет. Все рандомизированные пациенты участвовали в окончательном анализе. Номинальный уровень значимости 0,025 был реализован при промежуточном анализе на основе разницы двухлетних вероятностей выживания Каплана-Мейера с использованием дополнительного логарифмического преобразования (33), в то время как номинальный уровень значимости при окончательном анализе был равен 0. 0328 на основе статистики логарифмического рангового теста. Эти границы обеспечивают экспериментальную ошибку первого рода менее 0,05.

показывает кривые выживаемости Каплана-Мейера среди первых 300 рандомизированных пациентов с периодом наблюдения не менее 24 месяцев в этом ретроспективном анализе в реальном времени, т. е. данные этих 300 пациентов были проанализированы путем переопределения даты последнего визита последнего пациента, как если бы анализ проводился проспективно. Обратите внимание, что время цензурирования среди этих 300 пациентов, которые все еще находились в исследовании на момент анализа вехи выживаемости, были сгруппированы за пределами 24 месяцев с минимальной потерей для последующего наблюдения до вехи.Это произошло из-за того, что всем пациентам была предоставлена ​​возможность наблюдаться в течение как минимум двух лет, и были предприняты усилия для сведения к минимуму числа пациентов, которые были потеряны для последующего наблюдения.

Расчетные двухлетние вероятности выживаемости Каплана-Мейера составили 14,1% и 24,9% для дакарбазина плюс плацебо и дакарбазин плюс ипилимумаб, соответственно, а разница вероятностей выживаемости дала номинальное значение P 0,021. Экспериментальное лечение было бы объявлено эффективным примерно за один-полтора года до времени фактического окончательного анализа, если бы анализ выживаемости был реализован в плане исследования.Окончательный анализ того же исследования подтвердил результаты промежуточного анализа выживаемости с отношением рисков ОС между двумя группами, равным 0,72 (95% ДИ = 0,59–0,87, P = 0,0009), что указывает на снижение риска на 28% смертность в группе ипилимумаба плюс дакарбазин по сравнению с группой активного контроля.

Обсуждение

Иммунотерапия рака демонстрирует различную кинетику эффективности, такую ​​как долгосрочная выживаемость и отсроченный клинический эффект, по сравнению с предыдущими цитотоксическими или таргетными агентами.Нереально ожидать, что будущие подтверждающие исследования фазы III с увеличением числа выживших в долгосрочной перспективе завершатся в разумные сроки на основе традиционного событийно-ориентированного подхода. Прирост силы к концу испытания в этой ситуации будет небольшим, что означает продление исследования. Всегда можно возразить, что исследование может быть прекращено досрочно, если снижение частоты событий сохраняется в течение определенного периода времени, или можно изменить предварительную спецификацию того, когда будет проводиться окончательный анализ, чтобы он проводился раньше.Хотя это потенциальные варианты, исследователи, проводящие клинические испытания, не обязательно чувствуют себя комфортно, внося изменения в дизайн исследования в середине курса и рискуя любой потерей статистической силы. В качестве альтернативы количество событий в контрольной группе может быть использовано для информирования о времени проведения окончательного анализа. Если будет рассмотрен этот подход, информация, безусловно, должна быть предоставлена ​​независимым комитетом по мониторингу данных, чтобы не допустить, чтобы непосредственная исследовательская группа была разоблачена. Тем не менее, остается вопрос о продлении продолжительности исследования, если контрольная группа также вызывает долгосрочный эффект выживаемости. Одним из таких примеров является ипилимумаб, который в настоящее время рассматривается как один из стандартных препаратов для лечения метастатической меланомы. Существует дилемма ускорения процесса разработки лекарств для новых агентов, таких как ингибиторы иммунных контрольных точек, когда преимущества этих агентов получены в результате длительного наблюдения.

Традиционный дизайн исследования с допущением пропорциональных рисков в исследованиях с конечными точками времени до события может быть неприемлемым. Чтобы зафиксировать долгосрочных выживших, желательно зарегистрировать только меньшее количество пациентов, которые будут иметь достаточное последующее наблюдение во время окончательного анализа.Поскольку события можно наблюдать только в невосприимчивой популяции, неправильный расчет размера исследования потенциально может привести либо к существенному продлению исследования, либо к невозможности его завершения.

Логичным шагом является рассмотрение других альтернатив для решения этих проблем. Было обсуждено и предложено несколько различных конечных точек. Анализ выживаемости вехи является одной из таких конечных точек, которая может смягчить такие проблемы. В анализ может быть включена группа пациентов с достаточным последующим наблюдением с промежуточной конечной точкой вехи выживаемости, которая может предоставить информацию о долгосрочной выживаемости, в то время как все исследование продолжается с первичной конечной точкой ОВ.Этот подход гарантирует, что пациенты в анализе достигли достаточной продолжительности наблюдения, чтобы дать исследователям первое представление о долгосрочной эффективности и безопасности, и вероятность фиксации эффекта лечения может быть выше, если присутствует отсроченный клинический эффект.

Самым большим преимуществом анализа выживаемости вех является предсказуемое время анализа. Исследования с первичными конечными точками времени до события, такими как ОС, управляются событиями, поскольку мощность зависит от накопления событий.Если феномен длительной выживаемости не был предусмотрен на этапе разработки протокола, продолжительность исследования, вероятно, удлинится. Пример исследования фазы III показал, что показатели долгосрочной выживаемости от 10% до 20% между двумя группами лечения привели к дополнительному двухлетнему наблюдению. Если бы поэтапный анализ выживаемости был реализован, анализ был бы проведен через два года после случайного распределения 300-го пациента, т. е. на один-полтора года раньше, чем время фактического окончательного анализа.Предложенный анализ в равной степени принес бы пользу двум другим исследованиям фазы III у пациентов с меланомой стадии III в условиях адъювантной терапии и у пациентов с запущенной меланомой, ранее получавших лечение, если бы анализ был реализован на этапе планирования исследования. Во время окончательного анализа первичных конечных точек наблюдались как долгосрочная выживаемость, так и отсроченный клинический эффект. Оба исследования имели перекрывающиеся кривые выживаемости в течение первых трех-четырех месяцев. В адъювантном исследовании трехлетняя безрецидивная выживаемость составила 46% (95% ДИ = 41–51%) (34), а двухлетняя выживаемость составила 24% (95% ДИ = 16–32). %) (3) для исследования запущенной меланомы, ранее получавшей лечение.

Веховой анализ также позволяет напрямую охарактеризовать вероятность выживания или долгосрочный эффект выживания, которые невозможно зафиксировать с помощью обычного логарифмического рангового критерия статистики или отношения рисков в регрессионном анализе Кокса. В контексте лечения запущенной меланомы вероятность выживания, определяемая как веха, может представлять собой временной момент, после которого ожидается, что эффект лечения останется стабильным. Это также позволяет проводить потенциальную более раннюю оценку соотношения польза/риск без ущерба для необходимости длительного наблюдения, поскольку когорту пациентов с длительным наблюдением можно оценить, пока продолжается все исследование.При наличии отсроченного клинического эффекта анализ выживаемости вех может иметь большую статистическую значимость. Для исследования, разработанного с медианой контроля в течение 12 месяцев и отсроченным клиническим эффектом в течение восьми месяцев с коэффициентами риска после отделения в диапазоне от 0,5 до 0,6, промежуточная мощность анализа выживаемости вех может быть на 15–20 % выше, чем у обычного анализа. Метод О’Брайена-Флеминга, основанный на той же границе. Наконец, как промежуточные, так и конечные конечные точки являются конечными точками выживаемости, хотя первая оценивалась перекрестно, а вторая — продольно.Подтверждение преимущества выживания может быть получено из того же самого исследования.

Одной из проблем анализа выживаемости вехи, аналогичного всем промежуточным анализам в исследованиях с групповым последовательным дизайном, является трудность поддержания целостности исследования после анализа вех, т. е. раскрытия информации перед окончательным анализом ОВ. Кроссовер после раскрытия данных не позволит исследователям окончательно оценить или даже продемонстрировать преимущество экспериментального лечения в отношении выживания.Независимо от того, является ли исследование открытым во время поэтапного анализа, анализы должны проводиться Комитетом по мониторингу данных для обеспечения целостности исследования. Кроме того, определение размера анализируемой когорты может быть затруднено, поскольку это связано с продолжительностью накопления. Включение всех пациентов в этапный анализ выживаемости может быть более эффективным при быстром включении, поскольку у всех пациентов будет примерно одинаковая продолжительность последующего наблюдения.

Еще одна трудная задача для исследователей — выбор вех.Пересечение кривых Каплана-Мейера, наблюдаемое в исследовании III фазы ипилимумаба при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы (КРРПЖ), высветило проблему выбора оптимальной вехи (35). Если бы эта веха была установлена ​​до того, как лечение подействовало, потенциальная польза от лечения иммунотерапией при КРРПЖ никогда бы не наблюдалась. Этот подход хорошо себя зарекомендовал, когда доступны априорные данные, позволяющие понять выбор соответствующей контрольной точки.Двухлетний этап был выбран в ретроспективном анализе в реальном времени исследования фазы III на основе более ранних клинических данных в программе разработки ипилимумаба, в которых ОВ, по-видимому, начала стабилизироваться через два года. Исследователи также должны решить, насколько они уверены в конечной точке выживания, чтобы определить промежуточную частоту ошибок типа I, которую они готовы потратить. Промежуточная граница, выбранная в дизайне ретроспективного исследования, показанном в примере, составляла 0,025. Если бы были выбраны более строгие границы, исследование было бы продолжено до окончательного анализа выживаемости.Хотя это заняло бы больше времени, результат статистически значимого и клинически значимого улучшения ОВ остался бы неизменным.

Веховой анализ выживаемости также является перекрестным анализом и рассматривает только данный момент времени как первичную конечную точку; следовательно, анализ не учитывает совокупность данных ОС. Любое потенциальное снижение эффекта лечения после контрольного этапа в той же когорте анализа или худшие показатели экспериментальной группы в дополнительной когорте могут привести к увеличению частоты ложноположительных результатов.Это законные опасения, когда реализуется веховое выживание. Можно рассмотреть анализ чувствительности для анализа одной и той же когорты пациентов с предопределенной минимальной продолжительностью наблюдения с использованием обычного логарифмического рангового теста или регрессионной модели Кокса. Другие потенциальные анализы чувствительности, в том числе проведенные для всех рандомизированных пациентов во время промежуточного анализа, также могут быть рассмотрены для добавления еще одного уровня уверенности.

Предлагаемая конечная точка выживаемости вехи обсуждалась в контексте рандомизированного сравнительного исследования для более раннего или ускоренного утверждения.Если предварительные данные обнадеживают, вехи выживаемости можно использовать в качестве конечной точки в исследовании с одной группой. Учитывая эффект долгосрочной выживаемости, потенциально индуцируемый недавно одобренными иммунотерапевтическими агентами, больше внимания при проведении будущих испытаний следует уделять повышению долгосрочной выживаемости. Не исключено, что основная выживаемость вехи будет служить основной конечной точкой в ​​подтверждающих исследованиях фазы III, когда появится больше данных по этому классу агентов. В зависимости от ожидаемого накопления данных во время анализа могут быть определены различные вехи для промежуточного и окончательного анализа.Например, более разумно исследовать годовую веху выживаемости, если прогнозируется, что пациенты будут наблюдаться как минимум в течение одного года во время промежуточного осмотра, в то время как двухлетняя веховая выживаемость может быть оценена в время окончательного анализа, когда все пациенты имели достаточную продолжительность последующего наблюдения.

Будущие исследования будут проведены для оценки рабочих характеристик анализа выживаемости вехи. К ним относятся оптимальный размер когорты и границы анализа выживаемости вех во время промежуточного мониторинга, эффективность, представленная анализом вех по сравнению с традиционными последовательными методами групп, влияние величины эффекта лечения после вех в когорте анализа и производительность в дополнительной когорте при окончательном анализе ОС.Анализ промежуточной выживаемости также можно применять ретроспективно к завершенным исследованиям фазы III, независимо от того, была ли достигнута первичная конечная точка (например, исследование фазы III КРРПЖ ипилимумабом), чтобы лучше понять эффективность предлагаемой методологии по сравнению с традиционными подходами.

Заключение

По мере развития наших знаний в области иммунологии рака важно оценивать эффективность традиционного процесса разработки лекарств и учитывать новые конечные точки, статистические схемы и анализы, чтобы можно было полностью охватить преимущества этих новых терапевтических агентов.Ингибиторы иммунных контрольных точек являются примером важности понимания механизма действия и характеристик заболевания, прежде чем приступать к исследованиям. Промежуточная конечная точка вехи выживаемости была предложена в попытке ускорить процесс разработки лекарств, одновременно смягчив феномен долгосрочной выживаемости и отсроченного клинического эффекта, вызванный эффективными ингибиторами иммунных контрольных точек. Для клинических исследований поздних стадий разработки лекарственных средств, включающих отдельные агенты или различные комбинации с ингибиторами иммунных контрольных точек, предложенная веха выживаемости является конечной точкой, которую стоит учитывать.

Примечания

Автор хотел бы поблагодарить доктора Ричарда Саймона и доктора Эдварда Корна из Национального института рака и доктора Ренцо Канетту из Bristol-Myers Squibb за их обзоры и обсуждения, которые привели к улучшению этой статьи. Редакционную помощь оказал Уорд А. Педерсен из StemScientific при финансовой поддержке Bristol-Myers Squibb.

Каталожные номера

2. Мелеро И., Хервас-Стаббс С., Гленни М., Пардолл Д.М., Чен Л. Иммуностимулирующие моноклональные антитела для лечения рака.Нат Рев Рак. 2007;7 (2): 95–106. [PubMed] [Google Scholar]3. Ходи Ф.С., О’Дей С.Дж., Макдермотт Д.Ф. и др. Улучшение выживаемости при применении ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. N Engl J Med. 2010;363 (8): 711–723. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Роберт С., Томас Л., Бондаренко И. и др. Ипилимумаб плюс дакарбазин при ранее нелеченой метастатической меланоме. N Engl J Med. 2011;364 (26): 2517–2526. [PubMed] [Google Scholar]5. Майо М., Гроб Дж. Дж., Аамдал С. и др. Показатели пятилетней выживаемости для ранее не получавших лечения пациентов с прогрессирующей меланомой, получавших ипилимумаб плюс дакарбазин в исследовании фазы III.Дж. Клин Онкол. 2015;33 (10): 1191–1196. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6. Прието П.А., Ян Дж.С., Шерри Р.М. и др. Блокада CTLA-4 ипилимумабом: длительное наблюдение за 177 пациентами с метастатической меланомой. Клин Рак Рез. 2012;18 (7): 2039–2047. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]7. Леббе С., Вебер Дж. С., Майо М. и др. Последующее наблюдение за выживаемостью и повторное лечение ипилимумабом у пациентов с прогрессирующей меланомой, получавших ипилимумаб в предыдущих исследованиях фазы II. Энн Онкол. 2014;25 (11): 2277–2284.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]8. Шадендорф Д., Ходи Ф.С., Роберт С. и др. Объединенный анализ данных о долгосрочной выживаемости из исследований фазы II и фазы III ипилимумаба при нерезектабельной или метастатической меланоме. Дж. Клин Онкол. 2015 г.; В прессе. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Роберт С., Лонг Г.В., Брэди Б. и др. Ниволумаб при ранее нелеченой меланоме без мутации BRAF. N Engl J Med. 2015;372 (4): 320–330. [PubMed] [Google Scholar] 10. Пето Р., Пайк М.С., Армитидж П. и др. Дизайн и анализ рандомизированных клинических исследований, требующих длительного наблюдения за каждым пациентом. I. Введение и дизайн. Бр Дж Рак. 1976;34 (6): 585–612. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]11. Кокс Др. Регрессионные модели и таблицы жизни (с обсуждением). J Roy Statist Soc B. 1972; 34 (2): 187–220. [Google Академия] 13. Ши М.Б., Робертс С.А., Уолрат Дж.К., Аллен Дж.Д., Сигал Э.В. Использование нескольких конечных точек и путей утверждения отражает десятилетие одобрения FDA онкологических препаратов. Клин Рак Рез. 2013;19 (14): 1–10.[PubMed] [Google Scholar] 15. Топалян С.Л., Ходи Ф.С., Брамер Дж.Р. и др. Безопасность, активность и иммунные корреляты антитела против PD-1 при раке. N Engl J Med. 2012;366 (26): 2443–2454. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Weber JS, Minor DR, D’Angelo SP и др. Рандомизированное открытое исследование фазы 3 ниволумаба (анти-PD-1; BMS-936558; ONO-4538) в сравнении с химиотерапией по выбору исследователя (ICC) у пациентов с прогрессирующей меланомой после предшествующей терапии против CTLA-4. Энн Онкол. 2014; 25 (Прил. 4): Абстр. LBA3.[Google Академия] 17. Хамид О., Роберт С., Дауд А. и др. Безопасность и ответ опухоли на ламбролизумаб (анти-PD-1) при меланоме. N Engl J Med. 2013;369 (2): 134–144. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Брамер Дж. Р., Тыкоди С. С., Чоу Л. К. и др. Безопасность и активность антитела против PD-L1 у пациентов с распространенным раком. N Engl J Med. 2012;366 (26): 2455–2465. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Хербст Р.С., Гордон М.С., Файн Г.Д. и др. Исследование MPD3280A, сконструированного антитела к PD-L1, у пациентов с местнораспространенными или метастатическими опухолями [аннотация 3000].Дж. Клин Онкол. 2013;31(Прил.):15с. [Google Академия] 20. Волчок Дж. Д., Нейнс Б., Линетт Г. и др. Монотерапия ипилимумабом у пациентов с запущенной меланомой, получавших предварительное лечение: рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы 2 с диапазоном доз. Ланцет Онкол. 2010;11 (2): 155–164. [PubMed] [Google Scholar] 21. Волчок Дж. Д., Хус А., О’Дей С. и др. Руководство по оценке активности иммунотерапии при солидных опухолях: критерии иммунного ответа. Клин Рак Рез. 2009;15 (23): 7412–7420. [PubMed] [Google Scholar] 22.Hoos A, Eggermont AMM, Janetzki S, et al. Улучшенные конечные точки для испытаний иммунотерапии рака. J Natl Cancer Inst. 2010;102 (18): 1388–1397. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Берри Д.А. Опасности конечных точек. J Natl Cancer Inst. 2010;102 (18): 1376–1377. [PubMed] [Google Scholar] 24. Рибас А., Херси П., Миддлтон М.Р. и др. Новые проблемы в конечных точках для разработки лекарств от запущенной меланомы. Клин Рак Рез. 2011;18 (2): 336–341. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26. Долгин Э.Иммунотерапия рака продвигает призывы к новым конечным точкам. Нат Мед. 2013;19 (11):1357. [PubMed] [Google Scholar] 27. Каплан Э.Л., Мейер П. Непараметрическая оценка по неполным наблюдениям. J Amer Statist Assn. 1958;53 (282): 457–481. [Google Академия] 28. Андерсон Дж. Р., Кейн К. С., Гелбер Р. Д. Анализ выживаемости по ответу опухоли. Дж. Клин Онкол. 1983;1 (11): 710–719. [PubMed] [Google Scholar] 29. О’Брайен ПК, Флеминг Т.Р. Процедура многократного тестирования для клинических испытаний. Биометрия. 1979;35 (3): 549–556.[PubMed] [Google Scholar] 30. Покок С.Дж. Групповые последовательные методы в дизайне и анализе клинических исследований. Биометрика. 1977;64 (2): 191–199. [Google Академия] 31. Лан К, ДеМец Д. Дискретные последовательные границы для клинических испытаний. Биометрика. 1983;70 (3): 659–663. [Google Академия] 32. Хейбитл Дж.Л. Повторные оценки результатов клинических испытаний лечения рака. Брит Джей Радиол. 1971 год; 44 (526): 793–797. [PubMed] [Google Scholar] 33. Кляйн Дж. П., Логан Б., Хархофф М., Андерсен П.К. Анализ кривых выживания в фиксированный момент времени.Стат мед. 2007;26 (24): 4505–4519. [PubMed] [Google Scholar] 34. Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ и др. Ипилимумаб по сравнению с плацебо после полной резекции меланомы III стадии: первоначальные результаты эффективности и безопасности исследования фазы III EORTC 18071 [резюме LBA9008]. Дж. Клин Онкол. 2014;32(Прил.):5с. [Google Академия] 35. Квон Э.Д., Дрейк К.Г., Шер Х.И. и др. Ипилимумаб по сравнению с плацебо после лучевой терапии у пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы, который прогрессировал после химиотерапии доцетакселом (CA184-043): многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование фазы 3.Ланцет Онкол. 2014;15 (7): 700–712. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

НАСА идет к рубежному испытательному запуску ракеты-носителя системы космического запуска

Первый квалификационный двигатель для ракеты-носителя системы космического запуска НАСА установлен на испытательном стенде ATK в Юте и готов к испытанию статическим огнем 11 марта 2015 года. 1 кредит

Первый квалификационный твердотопливный ускоритель для новой гигантской ракеты NASA Space Launch System (SLS) нацелен и готов к запуску в ходе крупных наземных испытаний после того, как NASA и ATK завершили его установку на испытательном стенде в Юте, и подтверждает, что темпы Развитие SLS набирает обороты.

Ускоритель, известный как квалификационный двигатель QM-1, является самым большим твердотопливным двигателем из когда-либо построенных. Он будет запущен 11 марта для полномасштабных статических огневых испытаний, проводимых генеральным подрядчиком ATK на испытательном полигоне фирмы в Промонтори, штат Юта.

Двухминутный испытательный запуск полномасштабной ракеты-носителя знаменует собой еще одну важную веху в продолжающейся программе НАСА по сборке и запуску новой SLS, самой мощной ракеты, когда-либо построенной в истории человечества.

Ракета-носитель QM-1 кондиционируется до 90 градусов, и статическое огневое испытание позволит квалифицировать конструкцию ракеты-носителя для условий запуска при высоких температурах. Он расположен горизонтально на испытательном стенде, имеет длину 154 фута, диаметр 12 футов и весит 801 тонну.

Пятисегментный ускоритель будет развивать максимальную тягу в 3,6 миллиона фунтов.

Первая ступень SLS будет оснащена парой пятисегментных ускорителей и четырьмя двигателями RS-25, которые в сумме будут генерировать 8. Стартовая тяга составляет 4 миллиона фунтов, и он предназначен для доставки капсулы экипажа «Орион» в дальний космос, включая Луну, астероиды и Красную планету.

«Поскольку проводятся испытания двигателя RS-25 и приближается квалификационный запуск ракеты-носителя, мы делаем большие шаги к созданию этой ракеты и выполнению миссии НАСА на Марсе и за его пределами», — сказал руководитель программы SLS Тодд Мэй.

«Это самая передовая двигательная установка из когда-либо построенных, и она позволит этой ракете добраться до мест, которых мы никогда не достигали в истории полетов человека в космос.»

Завершена подготовка к заключительному сегменту предстоящих испытаний ракеты-носителя Space Launch System, запланированных на март 2015 года. Фото: ATK

Цель НАСА — отправить людей на Марс к 2030-м годам.

Ускорители и двигатели RS-25 были первоначально разработаны для программы космических челноков НАСА и модифицируются и улучшаются для новой ракеты НАСА SLS.

Первые ускорители эпохи шаттлов состояли из четырех сегментов.

«Проверка перед полетом имеет решающее значение для обеспечения надежности и безопасности при запуске экипажа в космос», — сказал Чарли Прекорт, вице-президент и генеральный менеджер подразделения космических запусков ATK.

«Статические испытания QM-1 являются важным шагом в дальнейшей квалификации этого нового пятисегментного твердотопливного двигателя для последующих запланированных миссий по отправке астронавтов в дальний космос».

В ходе статического огневого испытания будут собраны данные по 103 расчетным задачам, измеренные по более чем 534 измерительным каналам ракеты-носителя во время ее запуска.Его предварительно нагревают до 90 градусов по Фаренгейту, чтобы измерить производительность ускорителей при высоких температурах и подтвердить, что он соответствует всем необходимым конструктивным и баллистическим требованиям для запуска космонавтов.

В ходе испытаний будут оцениваться характеристики двигателя, акустика, вибрации двигателя, модификации сопла, модернизация изоляции и эффективность управления и контроля авионики. По словам ATK, полномасштабные испытания двигателя еще больше повысят безопасность, технологии и знания о твердотопливных двигателях.

Двигатель РС-25 запускается для 500-секундных испытаний.9 сентября 2015 года в Космическом центре НАСА имени Стенниса недалеко от залива Сент-Луис, штат Миссисипи. Кредит: НАСА

Первое огневое испытание SLS для RS-25 было успешно завершено 9 января 500-секундными стрельбами на испытательном стенде A-1 в Космическом центре Стеннис НАСА недалеко от залива Сент-Луис, штат Миссисипи, как я сообщал — здесь .

Основная ступень SLS строится на сборочном заводе НАСА Michoud в Новом Орлеане.

12 сентября 2014 года администратор НАСА Чарльз Болден официально представил самый большой в мире сварочный аппарат в Мишуде, который будет использоваться для строительства основной ступени, как я сообщал ранее во время моего визита на место — здесь.

Первый испытательный полет SLS намечен на ноябрь 2018 года и будет иметь начальную 70-тонную (77-тонную) версию со стартовой тягой 8,4 миллиона фунтов. Он разгонит беспилотный Orion во время примерно трехнедельного испытательного полета за пределы Луны и обратно.

Первый космический корабль НАСА «Орион» стартует в 7:05 утра на вершине тяжелой ракеты-носителя Delta 4 United Launch Alliance на космодроме 37 (SLC-37) на базе ВВС на мысе Канаверал во Флориде.5, 2014. Фото: Кен Кремер – kenkremer.com

НАСА планирует постепенно модернизировать SLS для достижения беспрецедентной грузоподъемности в 130 метрических тонн (143 тонны), что позволит выполнять более дальние миссии еще дальше в нашу солнечную систему.

Первый испытательный полет SLS с беспилотным «Орионом» называется «Исследовательская миссия-1» (EM-1) и будет запущен со стартового комплекса 39-B в Космическом центре Кеннеди.

Первая миссия Orion, получившая название Exploration Flight Test-1 (EFT), была успешно запущена в безупречный полет 1 декабря. 5 сентября 2014 года на вершине космического стартового комплекса 37 (SLC-37) United Launch Alliance Delta IV Heavy на базе ВВС на мысе Канаверал во Флориде.

Художественная концепция системы космического запуска НАСА (SLS) весом 70 тонн, запускаемой в космос. SLS станет самой мощной ракетой, когда-либо созданной для полетов в дальний космос, в том числе к астероиду и, в конечном счете, к Марсу. Авторы и права: НАСА/MSFC
Первый двигатель SLS загорелся во время испытательных стрельб в Миссисипи, открывая путь НАСА в дальний космос

Цитата : НАСА приближается к этапным испытаниям ракеты-носителя системы космического запуска (26 января 2015 г. ) получено 2 марта 2022 г. с https://физ.org/news/2015-01-nasa-milestone-space-booster.html

Этот документ защищен авторским правом. Помимо любой добросовестной сделки с целью частного изучения или исследования, никакие часть может быть воспроизведена без письменного разрешения. Контент предоставляется только в ознакомительных целях.

Edelweiss приобретет два фонда у Milestone Capital.

Общий объем активов Milestone Opportunities Fund 10 и Milestone Commercial Advantage Fund под управлением составляет 150 крор рупий, говорится в заявлении Edelweiss Financial, опубликованном на фондовой бирже. Сделка подлежит обязательному одобрению регулирующими органами.

Edelweiss заявила, что приобретение фонда коммерческой недвижимости Milestone ознаменует ее набег на этот сегмент.

«Спрос со стороны инвесторов на высокодоходные долгосрочные активы растет, и мы считаем, что это большая структурная возможность», — сказал Нитин Джейн, главный исполнительный директор по управлению глобальным капиталом и активами в Edelweiss.

Edelweiss также поглощает инвестиционную команду этих фондов. Согласно веб-сайту Milestone, в ее основную инвестиционную команду входят Нилеш Карханис — партнер по инвестициям в недвижимость, Сачин Сахасрабудхе — руководитель отдела управления недвижимостью и активами, а Шарат Сингхи — вице-президент по инвестициям в недвижимость.

Разработка происходит после серии увольнений на высшем уровне в Milestone за последние пару лет. Сандип Чадха, возглавлявший Milestone по операциям с коммерческой недвижимостью, ушел в отставку в ноябре прошлого года.

Нитин Гоэл, работавший в отделе жилой недвижимости Milestone, несколько лет назад ушел в отставку и присоединился к Edelweiss. Теперь он является частью того же подразделения, которое получит средства Milestone. Его точная роль в сделке неясна.

Edelweiss Group в настоящее время управляет активами клиентов на сумму более 26 миллиардов долларов, из которых под управлением Edelweiss Alternative Asset Advisors, одной из крупнейших в Индии платформ альтернативного управления активами, находятся активы на сумму более 2 миллиардов долларов.

В сфере недвижимости в настоящее время он управляет фондом в размере 500 крор, ориентированным на жилую недвижимость.

«За последние 8–10 месяцев в отрасли произошел ряд сделок, явно свидетельствующих об изменении ситуации в сфере коммерческой недвижимости», — сказал Венкат Рамасвами, исполнительный директор и соруководитель подразделения по управлению активами и активами в Edelweiss. «Это приобретение позволит нам сотрудничать с глобальными институтами, рассматривающими Индию как место для долгосрочных инвестиций».

Путь вехи

Ранее в этом году VCCircle рассказал, как компания Milestone, расположенная в Мумбаи, пережила тяжелый период после внезапной кончины ее основателя Веда Пракаша Арьи.

С момента своего основания в 2007 году и до смерти Арьи в 2011 году Milestone собрала 4000 крор рупий в девяти фондах.

Фирма запустила два фонда после смерти Арьи, оба из которых теперь будут проданы Эдельвейс, но не смогла повторить прежние успехи.

Milestone запустила жилой фонд в размере 500 крор рупий еще в 2014 году, но смогла собрать только около трети этой суммы.

Полтора года спустя фирма запустила фонд коммерческой недвижимости, и его постигла та же участь, только сумев собрать 200 крор рупий из запланированных 1400 крор.

Вдобавок к проблемам на фронте сбора средств, в период с 2014 по 2016 год произошло множество увольнений руководителей высшего звена, в результате чего Milestone осталась управлять своими активами и фондами, имея лишь горстку ресурсов.