Ильюшин Ил-2 двухместный — Global wiki. Wargaming.net

Общие данные

903000  Цена
850 HP Прочность
6060 кг Масса
300.3 HP/сек Урон

Скоростные характеристики

1018.1 Скорость
400 км/чМакс. скорость у земли
400 км/чМакс. скорость на высоте
500 мОптимальная высота
490 км/чСкорость пикирования
36.6 м/сСкороподъёмность
90 км/чСкорость сваливания
255.7 км/чОптимальная скорость

Маневренность

65.3 Управляемость
18.8 сСреднее время виража
50 °/сСкорость крена
747 Манёвренность

VI

Модификация Ил-2 с введением задней стрелковой точки. Самый массовый штурмовик Второй мировой войны.

Модули

  • Таблица
  • Дерево
Уровень Двигатель Мощность двигателя, л. с. / Тяга Тип Масса, кг Стоимость,
VI AM-38 1665 водяного охлаждения 870 42600
VI M-82ИР 1675 воздушного охлаждения 900 65500
VII NAME_MODULE_AM-38F_SPEC_TOP_IL-2-2_1 1720 водяного охлаждения 880 73900
Уровень Конструкция Живучесть Масса, кг Стоимость,
V Ил-2-1942 850 4934 45000
VI NAME_MODULE_IL-2-1943_SPEC_TOP_IL-2-2_1 950 5118 62000
Уровень Пулемёт Калибр Начальная скорость снаряда, м/с Урон
Скорострельность, выстр/мин
Масса, кг Стоимость,
V 20-мм ШВАК (1941) (К) 20 1440 84 420 90 29100
VI 23-мм ВЯ-23 (К) 23 1440 110 390 90 34160
VIII 37-мм HC-37 (К) 37 800 180 45 180 41690
Уровень Пулемёт Калибр Начальная скорость снаряда, м/с Урон Скорострельность, выстр/мин Масса, кг Стоимость,
IV 7,62-мм ШКАС (1941) (К) 7. 62 960 34 1500 30 4945
Уровень Турель Калибр Пулемёт Урон
Скорострельность, выстр/мин
Масса, кг Стоимость,
V 7,62-мм ШКАС (1941) 13.2 1 40 30 5 25400
VI 12,7-мм УБТ 13.2 1 72 30 5 80100
Уровень Бомбы Радиус поражения, м Урон Масса, кг Стоимость,
IV ФАБ-100 60 2100 100 700
V WEAPON_NAME_FAB-250_SPEC_TOP_IL-2-2_1 75 4400 250 1200
Уровень Ракеты Радиус поражения, м Урон Масса, кг Стоимость,
V РОФС-82 35 650 6. 8 400
VI WEAPON_NAME_RS-132_SPEC_TOP_IL-2-2_1
45 900 23 480

Премиумный самолет

Подарочный самолет

Совместимое оборудование

Совместимое снаряжение

Ил-2 (д.) в игре

Исследование и прокачка

Исследуется на Ил-2 через двигатель AM-35A за 17500 опыта.

Рекомендуемая последовательность исследования модулей, и их установка:

  • Конструкцию Ил-2-1943 (5650), что несколько увеличит прочность, манёвренность и скорость пикирования;
  • Пушки 37-мм HC-37 (К) (20400), для увеличения огневой мощи;
  • Двигатель AM-38Ф (12400), которые дадут заметную прибавку скорости за счёт незначительной потери манёвренности, но перед этим нужно исследовать двигатель M-82ИР за 7500 опыта;
  • Турель 12,7-мм УБТ (6120), что несколько увеличит огневую мощь.
  • Бомбы ФАБ-250 (2050), которые помогут нам в разрушении вражеских наземных целей;
  • Ракеты РС-132 (3500), которые помогут нам в разрушении вражеских наземных целей, но перед этим нужно исследовать ракеты РОФС-82 за 2000 опыта.

Боевая эффективность

Как и свой предшественник Ил 2, Ил-2 двухместный обладает теми же достоинствами и недостатками. Наличие бомб и ракет позволяет эффективно обрабатывать наземные цели с одного захода, а появившийся бортстрелок позволит не отвлекаться на преследователей. Однако самолет так же хорошо загорается, и стоит обезопасить себя, поставив ручной огнетушитель или систему пожаротушения. Также весьма полезным будет нейтральный газ, позволяющий быстрее тушить пожар, который может не раз появляться за бой. Для повышения живучести самолета, следует поставить усиленную обшивку.

Достоинства:
  • хорошее бронирование;
  • выбор бомб и ракет;
  • наличие бортстрелка;
  • отличное вооружение.
Недостатки:
  • низкая скорость;
  • плохая манёвренность;
  • низкая высотность.

Оборудование, боекомплект и снаряжение

Оборудование
  • Улучшенный рефлекторный прицел l — добавит самолёту +10% к точности стрельбы.
  • Улучшенная обшивка ll — добавляет -20% к вероятности получения критического повреждения крыльев и хвоста, так же добавит +5% к прочности самолёта.
  • Усиленный каркас ll — +25% к устойчивости к критическим повреждениям; +10% к прочности самолёта. Для ударных самолётов и тяжёлых истребителей.
Ленты боеприпасов
  • Универсальная лента — лента позволяющая вести эффективную стрельбу и имеющая небольшую вероятность нанесения критических повреждений или поджога.
Снаряжение
  • Стандартный набор снаряжения Пневматический перезапуск, Ручные огнетушители и Триммирование рулей.

Экипаж

Прокачка умений пилота:

«Огнеупорный» уменьшается длительность и урон от пожара на 10%

«Зоркий» увеличивается дальность обнаружения в секторе пилота на 20%

«Подрывник» урон от бомб и ракет и их область поражения увеличены на 15%

«Мастер защиты» увеличивает на 20% эффект от установленного оборудования: улучшенная обшивка, усиленный каркас, дополнительные бронелисты, искажающая окраска.

«Крейсерский полёт» если самолёт не получал урона в течение 20 секунд, то дальность обзора в секторе пилота увеличивается на 20%, а тяга двигателя и максимальная скорость увеличиваются на 3%. Складывается с действием умений «Знаток моторов» и «Зоркий». Действие умения заканчивается при начале атаки или при получении урона


Прокачка умений бортстрелка:

«Выносливый» увеличивает живучесть бортстрелка. Шанс ранения бортстрелка −20% (критически раненый бортстрелок прекращает стрельбу).

«Наблюдатель» увеличивает дальность видимости в задней полусфере на 20%.

«Оружейник» длительность непрерывной стрельбы из турели увеличена на 20%.

«Стрелок-снайпер» бортстрелок фокусируется на уязвимых частях самолёта. Значительно увеличивается шанс нанести противнику критические повреждения.

«Мастер баллистики» Увеличивает дистанцию поражения целей. Дальность стрельбы турели увеличена на 15%. Увеличивается эффективность оборудования «Стабилизация турели» на 20%.

Оценка самолёта

Оценка Ил-2(д)

 

  • Гром — бесподобный критический урон от пушек.

Галерея скриншотов

Историческая справка

Ил-2 (по кодификации НАТО: Bark) — советский штурмовик времён Великой Отечественной войны, созданный в ОКБ-240 под руководством Сергея Владимировича Ильюшина. Самый массовый боевой самолёт в истории, было выпущено более 36 тысяч штук.

В Красной армии самолёт получил прозвище «горбатый» (за характерную форму фюзеляжа). Конструкторы называли разработанный ими самолёт «летающим танком». Немецкие пилоты за живучесть и недостаток манёвренности называли его нем. Betonflugzeug — «бетонный самолёт» и нем. Zementbomber — «цементный бомбардировщик». У наземных войск вермахта самолёт пользовался дурной репутацией и заслужил несколько почётных прозвищ, таких как «мясник» (нем. Schlächter), «мясорубка» (Fleischwolf), «железный Густав» (Eiserner Gustav), также в советской литературе существуют утверждения, что отдельные солдаты вермахта называли его «чумой» (нем. Schwarzer Tod, дословно: «чёрная смерть»).

Ил-2 принимал участие в боях на всех театрах военных действий Великой Отечественной войны, а также в Советско-японской войне. В феврале 1941 года[5] началось серийное производство (приказ А. И. Шахурина № 739 от 14.12.1940). Первые серийные Ил-2 изготовлены в Воронеже на заводе № 18 (в ноябре 1941 года завод эвакуирован в Куйбышев). Ил-2 серийно производился на авиационных заводах № 1, № 18 в городе Куйбышеве и на авиационном заводе № 30 в городе Москве. Некоторое время в течение 1941—1942 годов самолёт выпускался заводом № 381 в Ленинграде и Нижнем Тагиле.

Прототип — БШ-2 (Заводское наименование ЦКБ-55) совершил первый полёт 2 октября 1939 года (лётчик-испытатель В. К. Коккинаки).

Ил-2 (двухместный) — cерийная модификация, оборудованная кабиной стрелка с фонарём и пулемётами ШКАС или УБТ, смонтированными на полутурельной установке. Начал широко использоваться в поздние периоды войны( на второй фотографии в начале статьи представлено звено таких самолётов Ил-2(Д))

Ссылки

Ресурсы World of Warplanes

Ил-2 Штурмовик: Великие сражения

Ил-2 Штурмовик нового поколения — продолжение легендарной серии боевых авиасимуляторов.

  • Кампания для одиночного прохождения реконструирует знаменитые сражения Великой Отечественной войны, давая игрокам почувствовать себя участниками тех событий.
  • Режим игры «Быстрый вылет» позволяет всего в несколько нажатий создать желаемую миссию. Это удобный способ знакомства с техникой и отработки боевых приемов.
  • Классический многопользовательский режим с удобным лобби дает возможность встречаться с товарищами на виртуальном поле боя — отыгрывать различные сценарии, состязаться в воздушных боях и сражаться на земле.
  • Дополнительный инструмент «Редактор миссий» позволяет опытным пользователям создавать собственные сценарии любой сложности для одиночной или сетевой игры.
  • Виртуальный полет еще ни когда не был настолько реальным. Совокупность применяемых нами решений дает непревзойденное для игр-авиасимуляторов ощущение полета.
  • В игре можно управлять самолетами различных типов: истребители, штурмовики, бомбардировщики и выполнять на них разнообразные задания.
  • Управлять самолетом можно как джойстиком, имитирующим штурвал самолета, так и обычной мышкой, при этом детальность моделирования полета остается неизменно высокой.
  • Самолеты врага, управляемые продвинутым искусственным интеллектом, являются достойным соперником. Помимо этого, игрок может отдавать приказы самолетам своего звена, тем самым оказывая влияние на общую картину воздушного боя.
  • Наши виртуальные самолеты в точности повторяют свои реальные аналоги не только внешне но и по летным качествам, воспроизводят сильные и слабые стороны реальных машин. Знание этого факта поможет получить преимущество в бою.
  • Сетевая игра позволяет сразиться с самыми сильными игроками со всего мира. Для того что бы победить живого противника, необходимо не только умело пилотировать самолет, но также обладать выдержкой и смекалкой.
  • Управляемые танки, с проработанными кабинами, реалистичной системой прицеливания, детальной кинематикой и броней сделают сетевую игру еще более увлекательной.
  • Приглашайте друзей в свой экипаж, многоместные самолеты позволяют занять позицию бортстрелка, а танки — позицию стрелка-наводчика.
  • Сюжеты кампаний построены по реальным хронологиям сражений Великой Отечественной войны.
  • Территории на которых происходят действия нашей игры, это десятки тысяч квадратных километров детально воссозданной, исторически достоверной местности. Только в нашей игре вы можете увидеть сверху как выглядели Сталинград, Москва, Ржев, Калинин и другие города в те годы.
  • Для создания самолетов мы использовали данные из Центрального Архива Министерства Обороны РФ, а так же ряда других архивов и музеев по всему миру, это позволило достичь высочайшего уровня точности.
  • Непревзойденная по достоверности реализация летной модели позволяет по-новому взглянуть на историю боевого применения представленных в нашей игре самолетов.

Минобороны раскрыло секрет живучести легендарного Ил-2 — Российская газета

Любопытные подробности создания брони для Ил-2 опубликовало Минобороны.

Статья под названием «Активная броня для «Черной смерти» вышла в ведомственном издании Минобороны РФ «Красная звезда».

Штурмовик Ил-2 — одна из легенд Великой Отечественной войны. Он наводил ужас на врага, за что и был прозван «черной смертью». Но вряд ли бы этот самолет добился могущества в воздухе, если бы не его уникальная броня.

Автор Виталий Мороз обратился к архивным документам, которые позволяют понять, каких трудов стоило советским ученым создать «летающий танк».

С проблемой незащищенности истребителей советские пилоты столкнулись еще во время Испанской войны. В боях с «мессершмиттами» они несли серьезные потери. И тогда летчик-интернационалист Павел Шустов проявил смекалку. Он вырезал из борта поврежденного бронекатера что-то вроде спинки, и разместил ее за пилотским креслом.

Идея понравилась главкому, и вскоре был налажен серийный выпуск бронеспинок. От свинцовых пуль они защищала хорошо, но вот бронебойные их просто разносили. Как ни парадоксально, но сверхпрочная сталь оказалась хрупкой. Выяснив это, ученые-металловеды Сергей Кишкин и Николай Скляров взялись за создание нового типа авиационной брони. По их задумке, она должна была совместить в себе твердость и пластичность.

Так появилась гетерогенная броня, состоящая из двух слоев. Ее лицевая сторона по прочности  была близка к сердечнику бронебойной пули. А тыльная часть имела пластические свойства.

Вскоре разработку оценили на самом верху и более того, дали ей название. Вот, что писал об этом Николай Скляров: «…Информация об экранированной броне вызвала интерес у И.В. Сталина, сразу понявшего ее основную идею — разрушение снаряда одним из элементов бронепреграды — и спросившего: «Вы за активную броню?» Так термин «активная броня» был произнесен впервые. Ранее никто не находил столь содержательного и удачного термина, вошедшего в повседневную практику разработчиков брони. И ныне все пользуются им, не подозревая, что его автором был И.В. Сталин».

Но если истребителю бронеспинки было достаточно, то штурмовику требовался другой уровень защиты. Ведь его обстреливают не только в воздухе, но с земли. Но как сделать бронированный самолет, не ухудшив его летные характеристики?

За эту непростую задачу взялся  Сергей Ильюшин. А чтобы целиком посвятить себя проекту он даже попросил у Сталина освободить его от должности начальника Главного управления авиационной промышленности.

В статье приводится фрагмент его письма вождю:  «…сегодня назрела необходимость создания бронированного штурмовика, или, иначе говоря, летающего танка, у которого все жизненные части забронированы. Сознавая потребность в таком самолете, мною в течение нескольких месяцев велась работа над разрешением этой трудной проблемы, результатом которой явился проект бронированного самолета — штурмовика…Для осуществления этого выдающегося эксперимента, который неизмеримо повысит наступательные способности нашей штурмовой авиации, сделав ее могущей наносить сокрушительные удары врагу без потерь или с очень малыми потерями с ее стороны, прошу освободить меня от должности начальника главка…»

Раньше конструкторы предлагали внедрять бронированные элементы в готовую конструкцию самолета, но Ильюшин избрал иной, революционный метод — включить бронекорпус в силовую схему. Все авиаторы почитали этот проект нереальным, называли его авантюрой, жаловались Сталину, но у конструктора хватило закалки довести дело до конца.

А уж какая закалка в буквальном смысле требовалась броне! Изготавливать ее требовалось методом штамповки нагретого металла. Затем закаливать путем охлаждения. Однако если процесс охлаждения затянуть сталь не получится достаточно прочной. Температуру металла специалист может определить на глаз: при 900-1050 градусах  — он оранжевый, при 730-800 — темно-вишневый, при 530-580 — темно-коричневый. Почерневшую плиту ни один специалист штамповать не возьмется. Это крайне опасно — она просто может взорваться. Но именно для брони нового штурмовика требовалась именно «черная» штамповка. Метод разработали Кишкин и Скляров. В 1942 году оба ученых были награждены Сталинской премией.

Справка «РГ»

Штурмовик Ил-2 — самый массовый боевой самолет в истории авиации. За годы Великой Отечественной войны было выпущено 36 тысяч самолетов.

 Вооружен двумя 23-миллиметровыми пушками (в противотанковой версией 37 мм), парой пулеметов, авиабомбами и пулеметом УБТ калибра 12,7 миллиметров.

Эль Мюрид — ЖЖ

Тут, кстати, возник вопрос, вполне логичный. О безопасности ядерных объектов на Украине.

Риски, конечно, сейчас выше, чем всегда — объяснять не нужно. Однако дежурная смена имеет инструкции насчет возникновения разных нештатных ситуаций. В случае реальной внешней угрозы безопасности станции реактор должен быть заглушен. В заглушенном состоянии реактор представляет существенно меньшую угрозу (чем работающий) даже в случае внешнего прямого воздействия как на саму станцию, так и на реакторную зону.

Единственный фатальный сюжет с реактором может произойти, если он подвергнется взрывному воздействию изнутри реакторной зоны в связи с тепловым разгоном самого реактора и отключения систем защиты — как это и произошло в Чернобыле и Фукусиме. Тогда и только тогда тепловой разгон с последующим взрывом выделяющихся газов (в первую очередь гремучего газа — смеси водорода и кислорода) и приведет к масштабной катастрофе. Любые другие сценарии, даже попадание ракеты или бомбы непосредственно в зону реактора (что на самом деле проблематично — защита помещений станции достаточна) приведет к взрывному разбросу на несколько десятков метров вокруг. То есть — будет тяжелая, но локальная авария, которая вряд ли выйдет за пределы самой станции.

Все зависит от выполнения дежурной сменой должностных инструкций. Это аз и буки любой безопасности — просто выполнение инструкций. Думаю, что совсем безголовых там точно нет.

Работа 12 аэропортов на юге России приостановлена до 2 марта — Росавиация. Приостановлена работа аэропортов городов Анапа, Геленджик, Элиста, Ставрополь, Белгород, Брянск, Орел, Курск, Воронеж, Симферополь

Похоже, что военную «операцию» планово решено провести до 2 марта. Семидневная война, так сказать.

Война началась. Путин выступил и объявил «специальную военную операцию». Нападение, похоже, будет произведено не только с территории ДНР и ЛНР, а по максимально широкому фронту. Идет масштабная артиллерийская подготовка, взрывы в Харькове, Одессе, Киеве, Николаеве. Воздушное пространство над всей Украиной закрыто, но пока авиация не применяется.

Судя по всему, Байден свои 50 тысяч убитых получит довольно быстро.

Кстати, если кто уже забыл: Путин слетел с катушек после того, как Зеленский арестовал Медведчука и отказался его выпускать. Так что стандартная средневековая война: сеньор вступился за вассала. Звание «кум Путина» стоит любого числа убитых.

Думаю, теперь информационная картина станет еще менее понятной, по крайней мере первое время точно.

Хотелось бы напомнить слова Алексея Мозгового — одного из наиболее вменяемых и последовательных командиров Донбасского восстания:

“Хочу обратиться к воюющим на обеих сторонах. По большому счету, мы убиваем друг друга. Вместо того, чтобы наказывать тех, кого должны наказывать. Воюем что те против олигархов, что эти… а убиваем почему-то друг друга – самих себя. Т.е. производим такое себе планомерное самоубийство… А надо ли нам это?»

Собственно, за это его и убили. И даже неважно кто. Он одинаково был ненавистен организаторам и заказчикам гражданской войны, а потому пуля могла быть выпущена с любой стороны.

Мое отношение к возможной бойне исходит из логики Мозгового. Враги сидят не в окопах друг напротив друга. Враги сидят за спинами солдат, толкая их к истреблению друг друга. А что именно они говорят, подстрекая на убийства, не имеет ни малейшего значения.

Пушилин озвучил ультиматум Киеву: «…ВС Украины должны добровольно покинуть территорию ДНР и вывезти свое оружие. ..» Имеется в виду территорию бывших Донецкой и Луганской областей Украины по состоянию на 14 год.

Фраза «не то» пока не прозвучала, но по всей видимости, уже скоро будет произнесена. Штаты предупредили Зеленского о том, что в течение 48 часов можно ожидать вторжения.

( Читать дальше…Свернуть )

Кремль и ДНР-ЛНР заключили после признания договоры о взаимной помощи, включая военную. На основании этих договоров Путин может вводить войска на их территорию, минуя разрешение Совета Федерации — просто потому, что ратификация договоров в парламенте подразумевает любые военные упражнения на территории договаривающихся сторон без особого разрешения.

Тем не менее, вчера разрешение на использование войск за рубежом было истребовано и получено. Сенаторы, как обычно, не стали вдаваться в подробности. Их дело маленькое, сказано нажать кнопки, значит, надо жать. Парламент — это не место для дискуссий, мы же помним.

Вопрос логичный — за каким рубежом Путин истребовал применение войск? Либо это очередная угроза?

( Читать дальше…Свернуть )

Что, в общем-то, интересно в реакции Запада — она достаточно снисходительна и даже в чем-то индифферентна. Санкции против депутатов — да их в России-то за людей никто не считает, и власть в первую очередь. По факту есть десятка полтора смотрящих за Думой, остальной контингент набит туда по соображениям то ли престижа, то ли прикола. Обижать этих бедолаг санкциями — ну, не серьезно. Санкции против Ротенбергов — да на них и так этих санкций как блох на жучке, одной больше-одной меньше.

Любопытно здесь то, что либо Запад действительно особо не видит проблем в происходящем и вполне трезво оценивает возможности Кремля по дальнейшей эскалации, то ли западные элиты снова включили Чемберлена-Даладье и банально идут в сюжете мировой войны, для которой нужно взрастить врага, которого придется побеждать ценой больших усилий.

( Читать дальше…Свернуть )

Экстренная пресс-конференция Путина по поводу полученного разрешения на применение войск за рубежом была проведена, как можно понять, для одной-единственной закладки: озвучена новая будущая угроза: территориальная. Путин признает ДНР-ЛНР в границах, определенных в их конституциях. На данный момент это административные границы соответствующих областей на 14 год. (Кстати, любопытная формулировка — если в конституции будут внесены какие-то другие границы — ну, скажем, в пределах Приднестровья, то согласно этой формуле, Путин поддержит и их)

Проще говоря, закладывается угроза на следующий этап. Именно ею в будущем и можно будет продолжить шантаж Киева и Запада. В общем-то, все по плану: этот режим может существовать только в состоянии войны, он и будет генерировать военные угрозы до самого конца. Оплачивать этот праздник жизни, понятно, будут обычные люди. Мы — платить, дончане — гибнуть на передовой. А кто же еще будет освобождать свою родную землю?

Если кто-то подумал, что на его землю пришел мир, тот слишком поспешил. Мир будет только на кладбище.

Интерлейкин 2 — обзор

III IL-2 KO Мыши

IL-2 является важным цитокином, необходимым для гомеостаза Т-клеток. IL-2 подавляет чрезмерные ответы Т-клеток, индуцируя гибель клеток, индуцированную активацией (AICD), и вызывает функцию CD4 + Foxp3 + Treg. Важно отметить, что IL-2RA (рецептор IL-2 α) является потенциальным геном предрасположенности к БК, а ген IL-2 расположен в локусе предрасположенности к ВЗК. 16–20

У мышей IL-2 KO спонтанно развивается системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся колитом, гастритом, гепатитом, пневмонией, панкреатитом, нефритом и гемолитической анемией. 10 Приблизительно половина мышей IL-2 KO умирает в раннем возрасте, а у выживших развивается колит, характеризующийся массивной инфильтрацией Т-клеток в возрасте от 6 до 15 недель. 10 Передача сигналов IL-2 индуцируется путем связывания с гетеротримерным рецептором, состоящим из IL-2Rα, IL-2Rβ и обычных цепей γ. У мышей с нокаутом IL-2Rα, нокаутом IL-2Rβ и нокаутом с общей γ-цепью развивается аутоиммунный фенотип, наблюдаемый у мышей с нокаутом IL-2. 34–36 Кроме того, дефицит тирозинкиназы семейства Janus (JAK) 3, которая является важным преобразователем общей γ-цепи, также вызывает спонтанное развитие колита. 35

Отличительной чертой модели IL-2 KO по сравнению с другими моделями ВЗК является развитие колита в безмикробном состоянии, 37 что позволяет предположить, что колит полностью опосредован аутоиммунным механизмом (таблица II). Действительно, отсутствие MyD88 не влияет на колит мышей IL-2 KO. 25 Кроме того, колит мышей IL-2 KO полностью зависит от CD4 + TCRαβ + Т-клеток, но не CD8 + TCRαβ + Т-клеток, TCRγδ + Т-клеток или В-клеток, как на это указывает отсутствие колита у IL-2-дефицитных мышей RAG2 с двойным нокаутом, лишенных как Т-, так и В-клеток 38 , и IL-2-дефицитных мышей TCRβ с двойным нокаутом, лишенных TCRαβ + Т-клеток 39 , а также присутствием колит у мышей с двойным нокаутом MHC класса I с дефицитом IL-2, лишенных CD8 + Т-клеток. 40

Таблица II. Колит разрабатывает шаблон IL-2, IL-10 против TCRα KO мышей в разных объектах

GF Helicobacter -беру SPF обычные
IL-2 KO (+) (+) (+) (+) (+)
IL-10 KO (-) (-) (+) (+)
TCRα KO (-) (+) (+) (-)

ДК-опосредованная активация CD4 + Т-клеток через RANKL/RANKL взаимодействие необходимо для развития исколита у мышей IL-2 KO. 41 Сразу после узнавания антигена посредством TCR CD4 + Т-клетки образуют иммунологический синапс (ИС), который инициирует активацию основных сигнальных механизмов, способствующих их активации. Протеинкиназа C (PKC)θ представляет собой ключевую проксимальную молекулу, участвующую в IS-опосредованной передаче сигналов. Отсутствие PKCθ в CD4 + Т-клетках улучшает колит у мышей IL-2 KO за счет подавления пролиферации эффекторных клеток памяти CD4 + Т-клеток. 39 Кроме того, делеция STAT3, специфичная для Т-клеток CD4 (под контролем промотора CD4), улучшает колит у мышей IL-2 KO.Эта защита опосредована отсутствием IL-17-продуцирующих Т-клеток Th27 и независимым от Treg образом. 42

Помимо важной функции Т-эффекторных клеток, ИЛ-2 необходим для развития и функционирования Treg-клеток. IL-2 критически необходим для развития встречающихся в природе Treg в тимусе. Действительно, мыши IL-2 KO, IL-2Rα KO и IL-2Rβ KO содержат незрелые клетки Treg, которые характеризуются Foxp3 low CD25 и отсутствием иммунорегуляторной способности. 43 IL-2 также необходим не только для генерации индуцируемого Foxp3 + Treg 44 , но и для выявления функции Treg. 45 Действительно, адоптивный перенос CD4 памяти дикого типа (WT) + Treg, содержащих Treg, может вызывать колит у реципиента с дефицитом IL-2 TCRβ с двойным нокаутом мышей, но не вызывает этого у реципиента RAG1 нокаутных мышей . 39

Т-клеточное истощение: характеристика, причины и конверсия

Иммунология.2010 апрель; 129(4): 474–481.

Кафедра микробиологии, Алабамский университет в Бирмингеме, Бирмингем, AL 35294, США

A. J. Zajac, кафедра микробиологии, Алабамский университет в Бирмингеме, 845 19th Street South, BBRB 446, Бирмингем, AL 35294-2170, США. Электронная почта: [email protected] Старший автор: Allan J. Zajac

Поступила в редакцию 15 января 2010 г.; Пересмотрено 23 января 2010 г .; Принято 25 января 2010 г.

© Blackwell Publishing Ltd, 2010 г. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

Abstract

Т-клеточное истощение характеризуется ступенчатой ​​и прогрессирующей потерей функций Т-клеток и может завершиться физической делецией отвечающих клеток. Истощение четко выражено при инфицировании вирусом хронического лимфоцитарного хориоменингита и обычно развивается в условиях персистенции антигена, которая возникает после многих хронических инфекций, представляющих серьезную проблему для общественного здравоохранения, включая инфекции, вызванные вирусом гепатита В, вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека, а также как при росте опухоли.Истощение не является однозначно отключенным параметром, поскольку может проявляться градация фенотипических и функциональных дефектов, и эти клетки отличаются от прототипических эффекторных клеток, клеток памяти и анергических Т-клеток. Мы получаем представление о внешних и внутренних факторах, определяющих тяжесть истощения. К ним относятся продолжительность и величина антигенной активации, доступность помощи Т-клеток CD4, уровни стимулирующих и подавляющих цитокинов, а также экспрессия активирующих и ингибирующих рецепторов.В настоящее время становится доступным больше информации о молекулярных механизмах, которые ослабляют реактивность истощенных Т-клеток. Поскольку параметры, определяющие истощение, определены более тщательно, это способствует разработке методов, которые предотвращают и омолаживают функционально неполноценные реакции. В этой статье мы обсуждаем наше текущее понимание свойств истощенных Т-клеток и механизмов, которые способствуют и поддерживают это состояние.

Ключевые слова: хронические инфекции, цитокины, эффекторные функции, ингибирующие рецепторы, Т-клеточное истощение

Качественные различия Т-клеточного ответа

Т-клеточное истощение впервые было описано как клональная делеция вирусспецифических CD8 Т-клеток, возникает при тяжелых хронических инфекциях. 1 Технологические достижения, особенно производство мультимеров основных комплексов гистосовместимости, которые могут идентифицировать антиген-специфические Т-клетки, не полагаясь на функциональные данные, а также разработка усовершенствованных методов оценки фенотипических и функциональных наборов отдельных клеток, улучшили наше понимание сложности истощенного состояния. 2 Теперь ясно, что Т-клетки не обязательно физически удаляются в условиях персистенции антигена, но вместо этого они могут стать функционально неспособными и неспособными к выработке обычного набора эффекторных активностей, обычно связанных с устойчивыми, защитными, эффекторными популяциями Т-клеток и Т-клетками памяти. .Истощение не ограничивается реакцией Т-клеток CD8, поскольку было показано, что Т-клетки CD4 также развивают функциональную невосприимчивость после нескольких инфекций. 3 11 В течение последнего десятилетия характеристики истощенных клеток стали более определенными, и теперь мы понимаем, что истощенные Т-клетки совершенно отличаются от прототипов эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти ().

По мере появления истощенных Т-клеток происходят последовательные фенотипические и функциональные изменения. Истощенные Т-клетки экспрессируют массивы ингибирующих молекул и характерные паттерны цитокиновых рецепторов, факторов транскрипции и эффекторных молекул, которые отличают эти клетки от обычных эффекторных клеток, клеток памяти и анергических Т-клеток. Изображенные изменения представляют собой лишь небольшую часть общих изменений, которые проявляются по мере развития состояния истощения. GranB, гранзим B; ИФН-γ, интерферон-γ; ИЛ-2, интерлейкин-2; TNF-α, фактор некроза опухоли-α.

Истощенные Т-клеточные ответы были зарегистрированы после многочисленных инфекций, включая вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), вирус полиомы, аденовирус, вирус лейкемии Френд, вирус мышиного гепатита, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) и гепатит С вирусом (ВГС), а также наблюдались у пациентов со злокачественными новообразованиями. 1 , 6 , 10 , 12 29 В каждом из этих случаев начальных Т-клеточные ответы выявляются, но спектр фенотипические и функциональные дефекты возникают как реагирующие клетки постепенно и поэтапно теряют свои функциональные возможности. Продукция интерлейкина-2 (ИЛ-2) является одной из первых эффекторных активностей, подлежащих подавлению, за ней следует продукция фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), тогда как способность продуцировать интерферон-γ (ИФН-γ) является более устойчивой. к инактивации () 6 , 7 , 15 6 , 30 Биологическое значение этого неизвестно, поскольку эти клетки не содержат инфекцию. Вопреки интуиции, несмотря на свою функциональную несостоятельность, истощенные Т-клетки демонстрируют высокие уровни CD43 (1B11), CD69 и ингибирующих рецепторов, но низкие уровни CD62L и CD127, что является профилем экспрессии, обычно связанным с эффекторными Т-клетками (4). 6 , 6 , 70005, , 15 , 15 , , 26 , 31 , 31 34 В отличие от прототипической памяти Т-клеток, которые поддерживаются на удивительно стабильных уровнях при отсутствии антигена , сильно истощенные Т-клетки могут подвергнуться делеции.Эта физическая потеря клеток, вероятно, является результатом нескольких факторов, включая сдвиги в экспрессии про- и антиапоптотических факторов, а также неспособность реагировать на ИЛ-7 и ИЛ-15, которые обычно регулируют гомеостаз Т-клеток. 22 , 31 , 32 , 35

Т-клеточное истощение развивается ступенчато и постепенно. Общий ансамбль Т-клеток, вырабатываемых на начальных стадиях инфекции, состоит из ряда подмножеств с различными функциональными признаками.Если инфекцию не взять под контроль, то состав этой популяции меняется по мере потери более полифункциональных клеток. Устойчивые высокие вирусные нагрузки приводят к дальнейшему снижению функционального потенциала популяции, а сильно истощенные Т-клетки не сохраняются. ИФН-γ, интерферон-γ; ИЛ-2, интерлейкин-2; TNF-α, фактор некроза опухоли-α.

Истощенные Т-клетки чаще всего появляются при тяжелых хронических инфекциях, а уровни и продолжительность антигенной стимуляции являются критическими детерминантами этого процесса. 6 , 36 38 Инфекции вызывают мультиэпитоп-специфические Т-клеточные ответы, но не все специфичности одинаково подвержены истощению. 6 , 15 , 26 , 34 Это дифференцированное замалчивание ответов, даже в пределах одного и того же хозяина, может иметь существенное значение, потому что специфичность клеток T наиболее эффективна для эрадикации. могут быстрее функционально инактивироваться и быстрее удаляться.Снижение доступности антигена, как это происходит во время постепенного разрешения инфекций и следования стратегиям вмешательства, которые способствуют вирусному контролю, обычно помогает истощенной популяции Т-клеток восстановить полифункциональные свойства и более близко соответствовать типичным Т-клеткам памяти (4). 4 , 6 , 6 , 31 , 31 , 39 43 Что касается разработки эффектора-функционально-отрицательного состояния, воскресение также неравномерно и сильно исчерпано T клетки может быть рефрактерным к реактивации. 6 , 22 , 44

После острых, затяжных и хронических инфекций развиваются различные типы Т-клеточного ответа CD8. (а) Острые вирусные инфекции быстро сдерживаются и создают стабильно поддерживаемые пулы Т-клеток памяти. Эти Т-клетки памяти способны выполнять многие эффекторные функции, включая продукцию интерферона-γ (IFN-γ) и фактора некроза опухоли-α (TNF-α), а подгруппа продуцирует интерлейкин-2 (IL-2). (b) При более затяжных инфекциях первоначальный размер вспышки и функциональное качество ответа часто снижаются, и происходит дальнейшее развитие истощенного фенотипа, поскольку вирусная нагрузка остается высокой.Постепенное разрешение инфекции может привести к прогрессирующему возобновлению ответа. (c) Истощение развивается быстрее, и реагирующие Т-клетки не восстанавливают свою функцию, если вирусная нагрузка не сдерживается и возникает хроническая инфекция высокой степени. (На основе Fuller et al. , 6 )

В дополнение к доступности антигена другие факторы, включая уровни цитокинов и присутствие Т-клеток CD4, определяют развитие истощения, как обсуждается далее в этой статье. Во многих отношениях эта потеря эффективности парадоксальна, поскольку основной функцией иммунного ответа является защита хозяина. Так зачем деактивировать ответ? Возможно, основным правилом является «не навреди», а пошаговый механизм подавления Т-клеточного ответа, подавленного хронической инфекцией, обеспечивает гибкость, позволяющую обеспечить уровень инфекционного контроля при ослаблении иммунопатологии.

Т-клетки CD4 помогают поддерживать ответы Т-клеток CD8

Т-клетки CD4 оказывают множественное влияние на общий иммунный ответ после инфекции и часто необходимы для оптимального ответа Т-клеток CD8.CD4 T-клетки выполняют эти вспомогательные функции несколькими способами. Они активируют профессиональные антигенпрезентирующие клетки, такие как дендритные клетки, посредством взаимодействий лигандов CD40 и CD40, секретируют хемокины и цитокины, которые направляют наивные Т-клетки к местам праймирования во вторичных лимфоидных органах, а активированные Т-клетки к месту инфекции, а также продуцируют поддерживающие цитокины, включая IL-2 и IL-21, которые могут действовать непосредственно на реагирующие Т-клетки CD8. 45 52 Как следствие, любые аномалии или потеря Т-клеток CD4 в ходе инфекции, которые могут возникнуть, поскольку эти клетки истощаются во время инфекций HBV, HCV или LCMV; или подвергаются делеции во время инфекции ВИЧ-1, вероятно, возвращаются к CD8 Т-клеткам, делая их менее эффективными. 3 11 Отсутствие Т-клеток CD4 во время острых инфекций может привести к образованию дефектных Т-клеток памяти CD8, которые могут демонстрировать измененный гомеостатический оборот, уменьшенный функциональный репертуар, включая потерю продукции IL-2, и неспособность установить энергичные вторичные ответы. 53 В условиях персистенции антигена, возникающей при хронических инфекциях, требования к CD4 Т-клеткам еще более строгие, поскольку CD8 Т-клетки обычно поддаются сильному истощению и могут быть удалены без помощи Т-клеток. 26

Несколько недавних исследований продемонстрировали ключевую роль IL-21, вероятно, продуцируемого Т-клетками CD4, в поддержании ответа Т-клеток CD8 на хронические инфекции. 49 51 Отсутствие IL-21 или его рецептора не оказывает существенного влияния на первичные ответы Т-клеток CD8, индуцированные после инфицирования клоном 13 LCMV или штаммами Docile; однако вирусспецифические клетки впоследствии теряют способность продуцировать IFN-γ, TNF-α и IL-2, а также демонстрируют другие признаки истощения, включая высокие уровни CD43 (1B11) и запрограммированную смерть-1 (PD-1). 1) выражение.Примечательно, что мыши с дефицитом IL-21 или рецептора IL-21 неспособны контролировать инфекцию, и эти результаты очень близки к результатам, наблюдаемым у мышей с дефицитом CD4, что указывает на то, что IL-21 является жизненно важным вспомогательным фактором. 49 51 Во время инфекции ВИЧ-1 уровни IL-21 в кровотоке коррелируют с количеством Т-лимфоцитов CD4, а у лиц с более высоким уровнем IL-21 повышена частота ВИЧ-специфических Т-лимфоцитов CD8 . 54 Было показано, что у мышей с дефицитом CD4, инфицированных LCMV клоном 13, введение IL-21 снижает вирусную нагрузку, повышает реактивность вирус-специфических CD8 T-клеток и подавляет обычную делецию эпитоп-специфических популяций, которые быстро доходят до истощения. 51 Недостатком терапии IL-21 является то, что обработанные мыши умирали, скорее всего, в результате иммунопатологии, вызванной усиленным иммунным ответом.

Интерлейкин-21 обладает плейотропным действием, поэтому вполне вероятно, что он влияет на несколько аспектов иммунного ответа у персистентно инфицированных хозяев. Тем не менее, одновременные сравнения активности и судьбы Т-клеток CD8, которые экспрессируют рецептор ИЛ-21 и могут воспринимать ИЛ-21-зависимые сигналы, с теми клетками, которые не могут, показывают, что ИЛ-21 действует непосредственно на Т-клетки CD8, поддерживать свое присутствие и активность во время хронических инфекций LCMV. 49 51 Также было показано, что родственный и генетически связанный общий цитокин γ-цепи IL-2 усиливает ответы Т-клеток CD8 и Т-клеток CD8, которые не могут воспринимать IL-2 из-за рецептора IL-2. Дефицит -α цепи также быстро исчезает при хронических инфекциях LCMV. 47 , 55 57 ИЛ-21 оказывает гораздо меньшее влияние на индукцию и поддержание противовирусных CD8 Т-клеток после острых инфекций. 49 , 50 Учитывая разные потребности в IL-21 при острых и хронических инфекциях, а также то, что этот цитокин был предложен для ограничения быстрого образования терминально дифференцированных эффектороподобных Т-клеток и ослабления старения Т-клеток, заманчиво предположить, что эти параметры имеют особое значение для поддержания активности Т-клеток во время хронических инфекций. 58 , 59

Супрессивные цитокины: ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста-β

Состав цитокиновой среды может оказывать как положительное, так и отрицательное влияние на развитие адаптивных иммунных ответов.Несколько хронических инфекций, включая вирус Эпштейна-Барр (EBV), HBV, HCV, HIV и LCMV, связаны с продукцией повышенных уровней иммунодепрессивного цитокина IL-10. 60 67 Помимо продукции эндогенного ИЛ-10 собственными клетками инфицированного хозяина, ВЭБ, цитомегаловирус, а также вирус Orf Parapoxvirus , кодируют гомологи ИЛ-10, которые также могут негативно регулировать иммунный ответ. 68 Анализ полиморфизмов в промоторе IL-10 предоставляет дополнительные доказательства влияния этого цитокина на исходы инфекции.Промоторные последовательности, связанные с низкой продукцией IL-10, более распространены у лиц с бессимптомной инфекцией HBV, а последовательности, связанные с высокой продукцией IL-10, являются фактором риска развития хронической инфекции HCV. 69 71 Интерлейкин-10 обладает множественными эффектами и, как было показано, снижает выработку провоспалительных цитокинов, препятствует функционированию антигенпрезентирующих клеток, ослабляет Т-клеточный ответ, а также влияет на В-клетки. 68 , 72 Этот цитокин продуцируется Т-клетками CD4, включая регуляторные Т-клетки, а также многими другими типами клеток, такими как дендритные клетки, макрофаги, В-клетки и Т-клетки CD8. 68 , 72

Связь между IL-10 и истощением Т-клеток была хорошо изучена с использованием системы LCMV. Сравнительный анализ мышей, перенесших острую (LCMV-Armstrong) и хроническую (LCMV клон 13) инфекции, показал, что уровни как белка IL-10, так и матричной РНК были выше в когорте хронически инфицированных. 63 65 Поскольку хроническая инфекция LCMV связана с истощением Т-клеток и в этих условиях наблюдаются повышенные уровни IL-10, были предприняты следующие шаги, чтобы проверить, приведет ли снижение доступности IL-10 к повышению ответы и способствовать борьбе с вирусом.Введение антител, которые блокируют рецептор IL-10, сразу после заражения, а также терапевтический режим, назначаемый после того, как инфекция закрепилась, приводили к снижению вирусной нагрузки, уменьшению экспрессии PD-1 и улучшению функциональности вирус-специфических Т-лимфоцитов. клетки. 63 , 64 Примечательно, что эти изменения происходили без каких-либо признаков явной иммунопатологии. Дополнительные исследования, в которых вводили нейтрализующие антитела против IL-10, также показали сопоставимые начальные эффекты; однако инфекция не была излечена, и истощение наблюдалось в более поздние моменты времени, что подчеркивает центральную важность персистенции антигена в поддержании истощения. 65

Полезность подходов к блокаде IL-10 для омоложения истощенных реакций и ускорения элиминации вируса была дополнительно продемонстрирована после терапевтической вакцинации, опять же, в условиях хронической инфекции LCMV. Одна лишь терапевтическая ДНК-вакцинация оказалась неэффективной; однако при совместном применении с антителами к рецептору IL-10 вирусспецифические ответы Т-клеток CD4 и CD8 усиливались, и вирусные нагрузки лучше сдерживались. 73 В совокупности результаты исследований, описанных выше, демонстрируют, что уровни одного цитокина, в данном случае IL-10, могут оказывать глубокое влияние на исход инфекции и качество клеточного иммунного ответа.Однако еще не установлено, является ли истощение результатом прямого действия ИЛ-10 на Т-клетки. Более того, хотя результаты показывают, что IL-10 и PD-1 независимо способствуют и поддерживают истощение, меньше известно о том, как роли IL-10 интегрируются с дополнительными параметрами, включая уровни других цитокинов, которые определяют судьбу ответа. 74

Иммуносупрессивный цитокин, трансформирующий фактор роста-β (TGF-β), участвует в регуляции размера Т-клеточного ответа, специфичного для патогена, и склонности этих клеток к апоптозу. 75 , 76 Это особенно актуально при хронических инфекциях, поскольку часто наблюдаются притупленные начальные реакции и сильно истощенные клетки подвергаются делеции. Во время острых инфекций TGF-β ограничивает размер как эффекторного пула, так и пула Т-клеток CD8 памяти, скорее всего, за счет индукции экспрессии проапоптотического белка Bim, а также за счет подавления экспрессии антиапоптотического белка. ген Bcl-2. 75 Значение пути TGF-β в развитии истощения было дополнительно изучено после инфицирования LCMV клоном 13.Интересно, что в этих условиях наблюдаются повышенные уровни TGF-β, и путь TGF-β, по-видимому, регулирует размер ответа, но не влияет непосредственно на функциональную способность клеток. 76 Тем не менее, обход этого ослабления ответа был выгодным, поскольку увеличение количества вирусспецифических Т-клеток приводило к элиминации вируса.

Остается неясным, являются ли уровни TGF-β и IL-10 универсальными детерминантами истощения при всех типах персистирующих инфекций.Вполне вероятно, что другие цитокины, такие как IL-27 или IL-35, также влияют на качество противовирусных Т-клеточных ответов. Интерлейкин-27 регулирует иммунный ответ при некоторых паразитарных инфекциях и аутоиммунных заболеваниях, подавляя активность Т-клеток, тогда как секреция ИЛ-35 регуляторными Т-клетками связана с иммуносупрессией, что делает любой из этих цитокинов отличными кандидатами для стимулирования истощения Т-клеток. 77 , 78

Ингибирующие рецепторы

Поскольку после инфекции индуцируется Т-клеточный ответ, происходят резкие изменения в экспрессии генов, включая активацию ингибирующих рецепторов. 33 , 38 Во время острых инфекций эти рецепторы функционируют, ограничивая тяжесть ответа, но затем их регуляция подавляется по мере уничтожения патогена и формирования пула памяти. Этот паттерн расходится во время хронических инфекций, и установление состояния истощения связано с конститутивной экспрессией созвездий ингибирующих рецепторов, которые коллективно действуют, чтобы негативно регулировать функциональный и пролиферативный потенциал реагирующих клеток.Выявление важности ингибирующих рецепторов в нарушении регуляции клеточных иммунных ответов у хронически инфицированных хозяев выявило новые потенциальные терапевтические мишени для восстановления иммунных функций и снижения вирусной нагрузки.

Значимость PD-1 (CD279) члена семейства CD28 при истощении была впервые обнаружена после микрочипового анализа профилей экспрессии генов вирусспецифических CD8 T-клеток во время хронической инфекции LCMV. 79 PD-1 играет роль в установлении периферической толерантности и ингибирует пролиферацию и функцию Т-клеток.В системе LCMV PD-1 заметно активируется на истощенных Т-клетках, но временно экспрессируется только на эффекторных Т-клетках во время острых инфекций и не присутствует на функционально компетентных Т-клетках памяти. Блокирование лечения антителами против PD-L1 при хронических инфекциях LCMV способствует пролиферации вирусспецифических Т-клеток, улучшает их функциональность и снижает вирусную нагрузку даже в когортах мышей с истощением CD4, у которых развивается тяжелое Т-клеточное истощение. 79

Во время инфекции ВИЧ-1 PD-1 экспрессируется как вирус-специфическими Т-клетками CD8, так и CD4. 80 82 Примечательно, что уровни и частота экспрессии PD-1 положительно коррелируют с вирусной нагрузкой и обратно коррелируют с количеством Т-лимфоцитов CD4. Экспрессия также динамична и снижается после начала противовирусной терапии. У длительно не прогрессирующих пациентов уровни PD-1 на ВИЧ-специфических Т-клетках низкие, и эти популяции более полифункциональны. Исследования in vitro показывают, что блокирование пути PD-1 позволяет преодолеть истощение за счет усиления пролиферации Т-клеток CD8 и CD4 и стимулирования продукции цитокинов. 80 82 Примечательно, что блокирование лечения антителами к PD-1 на ранних или поздних стадиях инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита обезьян (SIV), показало удивительно многообещающие результаты. Частота и функциональное качество SIV-специфических CD8 Т-клеток, обнаруживаемых в крови и кишечнике, увеличились, вирусная нагрузка снизилась, а выживаемость инфицированных макак улучшилась. 43 Динамика и значение экспрессии PD-1 также изучались после инфекций HBV и HCV. 3 , 22 , 22 , 240005, , , , 83 , 84 , 84 , 84 PD-1 Уровни регулируется на вирус-специфичные CD8 T-клетки во время острой фазы инфекции, но, как правило, ниже, если инфекция разрешена; однако более высокая экспрессия PD-1 связана с истощенным фенотипом у людей с хроническими инфекциями. 3 , 22 , 22 , , 24 , 83 , 84 , 84 , 84 PD-1, заметно регулируется на ускоренном HCV CD8 T-клетках в печени; однако функция этих клеток не усиливается блокадой PD-1. 84 Это показывает, что поддержание истощения должно регулироваться множеством факторов, а также предполагает, что на тяжесть истощения влияют локальные уровни вирусного антигена и компартментализация Т-клеток.

Хотя PD-1 является наиболее хорошо охарактеризованным ингибиторным рецептором, связанным с истощением, также было показано, что некоторые другие рецепторы нарушают Т-клеточный ответ при хронических инфекциях. Было показано, что цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4), который, как и PD-1, является членом семейства CD28, влияет на функциональное качество Т-клеточного ответа при инфекциях человека ВИЧ-1 и ВГС. 85 87 Лечение ВИО-инфицированных макак блокирующими антителами CTLA-4 раскрывает некоторые потенциальные осложнения «ингибирования ингибиторов» для стимуляции иммунных реакций и контроля вируса. Вирусная нагрузка была выше у инфицированных макак, которым вводили блокирующие CTLA-4 антитела с самого начала инфекции, а лечение в более поздние сроки снижало эффективность антиретровирусной химиотерапии. 86 Эти изменения могут быть связаны с повышенной активацией Т-клеток, вызванной высвобождением клеток из-под ослабляющего действия CTLA-4 и, следовательно, обеспечением большего количества инфицируемых и инфицированных мишеней.

Важность уравновешивания потенциально вредных реакций способностью вызывать и поддерживать достаточно защитные Т-клеточные ответы дополнительно подтверждается исследованиями белка-3, содержащего Т-клеточный иммуноглобулин и домен муцина (TIM-3), поскольку этот рецептор функционирует для ослабления аутоиммунных реакций, а также было показано, что он влияет на состояние истощения. Во время инфекций ВИЧ-1, ВГС и LCMV TIM-3 экспрессируется вирусспецифическими Т-клетками, а частота и уровень экспрессии соответствуют истощенному состоянию клеток и тяжести инфекции. 8 , 88 , 89 Как и в случае с PD-1, блокада TIM-3 улучшает реактивность и пролиферацию истощенных клеток in vitro , но интересно, что TIM-3 не обязательно ко -экспрессируется с PD-1 и, следовательно, может идентифицировать отдельную подгруппу истощенных, но PD-1-отрицательных Т-клеток. 8 , 88

Иерархия экспрессии ингибирующих рецепторов истощенными клетками была задокументирована во время хронической инфекции LCMV, и эти популяции Т-клеток CD8 могут быть разделены на ряд дискретных подмножеств, которые экспрессируют различное количество и комбинации тормозных рецепторов. 33 , 38 Более истощенные клетки экспрессируют большее количество тормозных рецепторов. Роль каждого отдельного рецептора в развитии и поддержании истощения менее ясна. Активируемый лимфоцитами ген-3 ингибирующей молекулы (LAG-3) широко экспрессируется на истощенных LCMV-специфических Т-клетках CD8. 38 , 89 Тем не менее, блокада LAG-3 сама по себе менее эффективна для устранения истощения и снижения уровня вируса, чем комбинированный подход к блокированию PD-L1 и LAG-3; кроме того, установление истощения происходит сходным образом у мышей дикого типа и у мышей с дефицитом LAG-3. 38 , 89 Таким образом, расшифровка того, как специфические тормозные сигналы рецепторов интегрируются, чтобы стимулировать и поддерживать истощение, будет важным следующим шагом.

Молекулярный контроль истощения

Истощенные Т-клетки можно отличить от типичных эффекторных клеток и клеток памяти по многим признакам (). 33 Поскольку состояние истощения развивается поэтапно, прогрессивно и часто предсказуемо, вполне вероятно, что различные, но перекрывающиеся механизмы независимо регулируют последовательные волны изменений в клеточной активности, таких как восприимчивость к апоптозу, пролиферативная способность, способность к выработке выберите эффекторные функции и экспрессию рецепторов и молекул адгезии.Этот модульный процесс регуляции подтверждается исследованиями истощенных LCMV и ВИЧ-специфических Т-клеток, показывающих, что дефектная ядерная транслокация ядерного фактора активированных Т-клеток 2 (NFAT-2) подавляет секрецию IFN-γ, в то время как функции дегрануляции и уничтожения остаются интактными. 30

Cbl-b представляет собой убиквитинлигазу E3 RING-типа, которая подавляет передачу сигналов TCR и сильно индуцируется в анергических Т-клетках. 90 Делеция Cbl-b приводит к независимости от костимуляции, гиперпролиферации и повышенной продукции IL-2.Во время острой инфекции LCMV дефицит Cbl-b предотвращает снижение TCR и увеличивает уровень продукции IFN-γ, но не влияет на цитотоксичность. 91 Во время хронических инфекций LCMV потеря Cbl-b восстанавливает продукцию IFN-γ и придает устойчивость к делеции. 92 Это усиление реакции увеличивает заболеваемость и смертность, что свидетельствует о важности истощения для предотвращения иммунопатологии. Ген, связанный с анергией в лимфоцитах (GRAIL), также представляет собой убиквитинлигазу E3, связанную с анергией; тем не менее, эта молекула не имеет заметной положительной регуляции в истощенных LCMV-специфических CD8 T-клетках. 33 , 93 Это еще раз подтверждает концепцию о том, что уникальный набор молекулярных регуляторов управляет состоянием истощения и отличает эти клетки от обычных анергических, эффекторных и Т-клеток памяти.

Репрессор транскрипции BLIMP-1 (Pdrm1) регулирует терминальную дифференцировку Т-клеток CD8 и сильно экспрессируется при хронических инфекциях. 94 В системе LCMV дефицит BLIMP-1 в Т-клетках предотвращает развитие некоторых характерных признаков истощения, поскольку клетки экспрессируют CD127, сохраняют способность продуцировать IFN-γ и IL-2 и экспрессируют меньше ингибирующих рецепторов несмотря на неспособность сдержать инфекцию. 94 Интересно, что гапло-недостаточность BLIMP-1 усиливает иммунный контроль над вирусами. Уровни, а не наличие или отсутствие BLIMP-1, критически влияют на исход инфекции и качество Т-клеточного ответа, поэтому важно полностью понять, как регулируется экспрессия BLIMP-1. Одним из регуляторов BLIMP-1 является IL-21, поскольку передача сигналов IL-21 может индуцировать BLIMP-1 в предварительно активированных Т-клетках CD8; однако дополнительные факторы должны регулировать экспрессию BLIMP-1, потому что эта молекула необходима для истощения, что усиливается отсутствием IL-21. 49 51 , 95

Перспективы на будущее

Во многих отношениях факторы, которые способствуют и поддерживают истощение, все еще определяются. По мере того, как будет раскрыто больше регуляторных параметров, необходимо будет проанализировать, как эти отдельные механизмы взаимодействуют друг с другом, чтобы точно настроить фенотипические и функциональные заданные значения ответа. Анализ экспрессии генов предполагает, что метаболические дефекты проявляются в истощенных Т-клетках, а в нескольких недавних сообщениях говорится об изменениях клеточного метаболизма и мишени рапамицинового пути у млекопитающих в формировании ответов эффекторных Т-клеток и Т-клеток памяти. 33 , 96 98 Будет интересно определить, влияют ли и как эти пути на качество ответа Т-клеток при хронических инфекциях. Важно отметить, что в настоящее время было показано, что несколько подходов улучшают ответ и, в некоторых случаях, снижают вирусную нагрузку. Тем не менее, все ли подмножества истощенных клеток восприимчивы к этим регенеративным методам, и являются ли эти клетки полностью реактивированными и действительно ли они сопоставимы по функциям и пролиферативному потенциалу с добросовестными клетками памяти, требует дальнейшей оценки.Ключевым моментом будет разработка индивидуальных подходов, возможно, с использованием комбинации стратегий, которые способствуют элиминации вируса, избегая при этом иммунопатологии и непредвиденных последствий, таких как усиленная инфекция, аутоиммунитет или ухудшение ответа.

Благодарности

Мы хотим поблагодарить Лори Харрингтон и всех сотрудников лаборатории Zajac за их советы и критическое прочтение этой рукописи. Эта работа была частично поддержана грантами R01 AI049360, R01 AI067933 и U01 AI082966 (А.J.Z.) и T32 AI007051 (для J.S.Y.) от Национального института здравоохранения. Из-за нехватки места мы приносим извинения за то, что не смогли процитировать всех наших коллег, которые оказали влияние на определение наших текущих знаний об истощении Т-клеток.

Раскрытие информации

У авторов нет конфликтов интересов, которые следует раскрывать.

Ссылки

1. Moskophidis D, Lechner F, Pircher H, Zinkernagel RM. Персистенция вируса у остро инфицированных иммунокомпетентных мышей за счет истощения противовирусных цитотоксических эффекторных Т-клеток.Природа. 1993; 362: 758–61. [PubMed] [Google Scholar]3. Бони С., Фисикаро П., Валдатта С. и др. Характеристика специфической дисфункции Т-клеток вируса гепатита В (HBV) при хронической инфекции HBV. Дж Вирол. 2007; 81: 4215–25. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Брукс Д.Г., МакГаверн Д.Б., Олдстоун М.Б. Перепрограммирование противовирусных Т-клеток предотвращает инактивацию и восстанавливает активность Т-клеток при персистирующей вирусной инфекции. Джей Клин Инвест. 2006; 116:1675–85. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5.Брукс Д.Г., Тейтон Л., Олдстоун М.Б., МакГаверн Д.Б. Внутренняя функциональная дисрегуляция Т-клеток CD4 возникает быстро после персистирующей вирусной инфекции. Дж Вирол. 2005;79:10514–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6. Фуллер М.Дж., Ханолкар А., Тебо А.Е., Заяц А.Дж. Поддержание, потеря и возобновление Т-клеточного ответа при острых, затяжных и хронических вирусных инфекциях. Дж Иммунол. 2004; 172:4204–14. [PubMed] [Google Scholar]7. Фуллер М.Дж., Заяц А.Дж. Абляция Т-клеточных ответов CD8 и CD4 при высоких вирусных нагрузках.Дж Иммунол. 2003; 170: 477–86. [PubMed] [Google Scholar]8. Голден-Мейсон Л., Палмер Б.Е., Кассам Н. и др. Отрицательный иммунорегулятор Tim-3 сверхэкспрессируется на Т-клетках при инфицировании вирусом гепатита С, и его блокада восстанавливает дисфункциональные CD4 + и CD8 + Т-клетки. Дж Вирол. 2009; 83: 9122–30. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Iyasere C, Tilton JC, Johnson AJ, et al. Снижение пролиферации специфичных к вирусу иммунодефицита человека CD4 + Т-клеток связано со снижением продукции интерлейкина-2 (ИЛ-2) и восстанавливается экзогенным ИЛ-2. Дж Вирол. 2003;77:10900–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. Оксениус А., Цинкернагель Р.М., Хенгартнер Х. Сравнение активации и индукции невосприимчивости вирусспецифических CD4 + и CD8 + Т-клеток при острой и персистирующей вирусной инфекции. Иммунитет. 1998; 9: 449–57. [PubMed] [Google Scholar] 11. Sester U, Presser D, Dirks J, Gartner BC, Kohler H, Sester M. Экспрессия PD-1 и потеря IL-2 цитомегаловирус-специфических Т-клеток коррелируют с виремией и обратимой функциональной анергией.Ам Джей Трансплант. 2008; 8: 1486–97. [PubMed] [Google Scholar] 12. Галлимор А., Глитеро А., Годкин А., Тиссот А.С., Плактун А., Эллиотт Т., Хенгартнер Х., Зинкернагель Р. Индукция и истощение специфичных для вируса лимфоцитарного хориоменингита цитотоксических Т-лимфоцитов, визуализированных с использованием растворимых тетрамерных комплексов главного комплекса гистосовместимости класса I-пептид. J Эксперт Мед. 1998; 187:1383–93. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]13. Гёпферт П.А., Бансал А., Эдвардс Б.Х., Риттер Г.Д., младший, Теллез И., Макферсон С.А., Саббадж С., Маллиган М.Дж.Значительное количество специфичных к эпитопу цитотоксических Т-лимфоцитов вируса иммунодефицита человека, обнаруженных путем связывания тетрамера, не продуцирует гамма-интерферон. Дж Вирол. 2000;74:10249–55. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Грюнер Н.Х., Лехнер Ф., Юнг М.С. и др. Устойчивая дисфункция противовирусных CD8 + Т-лимфоцитов после инфицирования вирусом гепатита С. Дж Вирол. 2001;75:5550–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]15. Уэрри Э.Дж., Блаттман Дж.Н., Мурали-Кришна К., ван дер Мост Р., Ахмед Р.Персистенция вируса изменяет иммунодоминантность Т-клеток CD8 и их распределение в тканях и приводит к различным стадиям функциональных нарушений. Дж Вирол. 2003; 77: 4911–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Krebs P, Scandella E, Odermatt B, Ludewig B. Быстрое функциональное истощение и делеция CTL после иммунизации рекомбинантным аденовирусом. Дж Иммунол. 2005; 174:4559–66. [PubMed] [Google Scholar] 17. Ладелл К., Хеллерштейн М.К., Сезар Д., Буш Р., Бобан Д., МакКьюн Дж.М. Центральная память CD8 + Т-клеток, по-видимому, имеет более короткую продолжительность жизни и уменьшенную численность в зависимости от прогрессирования ВИЧ-инфекции.Дж Иммунол. 2008; 180:7907–18. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Ли П.П., Йи К., Сэвидж П.А. и др. Характеристика циркулирующих Т-клеток, специфичных к антигенам, ассоциированным с опухолью, у пациентов с меланомой. Нат Мед. 1999; 5: 677–85. [PubMed] [Google Scholar] 19. Мигелес С.А., Уикс К.А., Ноу Э. и др. Дефектный вирус иммунодефицита человека, специфичный к CD8 + Т-клеточная полифункциональность, пролиферация и цитотоксичность не восстанавливаются антиретровирусной терапией. Дж Вирол. 2009; 83: 11876–89. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20.Мозер Дж.М., Альтман Дж.Д., Лукачер А.Е. Антивирусные CD8 + Т-клеточные ответы у новорожденных мышей: восприимчивость к опухолям, индуцированным вирусом полиомы, связана с отсутствием цитотоксической функции вирусных антиген-специфических Т-клеток. J Эксперт Мед. 2001; 193: 595–606. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. Мумпрехт С., Шурч С., Шваллер Дж., Соленталер М., Оксенбайн А.Ф. Передача сигналов запрограммированной смерти 1 на Т-клетках, специфичных для хронического миелоидного лейкоза, приводит к истощению Т-клеток и прогрессированию заболевания. Кровь.2009; 114:1528–36. [PubMed] [Google Scholar] 22. Radziewicz H, Ibegbu CC, Fernandez ML, et al. Инфильтрирующие печень лимфоциты при хронической инфекции вируса гепатита С человека демонстрируют истощенный фенотип с высокими уровнями PD-1 и низкими уровнями экспрессии CD127. Дж Вирол. 2007; 81: 2545–53. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Reignat S, Webster GJ, Brown D, et al. Спасение от истощения при высокой вирусной нагрузке: клетки CD8 с измененным связыванием тетрамера при хронической инфекции вируса гепатита В. J Эксперт Мед.2002; 195:1089–101. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Urbani S, Amadei B, Tola D, Massari M, Schivazappa S, Missale G, Ferrari C. Экспрессия PD-1 при острой инфекции, вызванной вирусом гепатита C (HCV), связана с истощением CD8, специфичным для HCV. Дж Вирол. 2006; 80: 11398–403. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]25. Urbani S, Boni C, Missale G, Elia G, Cavallo C, Massari M, Raimondo G, Ferrari C. Вирус-специфические лимфоциты CD8 + имеют одинаковый фенотип эффекторной памяти, но демонстрируют функциональные различия при остром гепатите B и C.Дж Вирол. 2002;76:12423–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26. Zajac AJ, Blattman JN, Murali-Krishna K, Sourdive DJ, Suresh M, Altman JD, Ahmed R. Вирусное иммунное уклонение из-за сохранения активированных Т-клеток без эффекторной функции. J Эксперт Мед. 1998; 188:2205–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]27. Зелинский Г., Робертсон С.Дж., Шиммер С., Мессер Р.Дж., Хазенкруг К.Дж., Диттмер У. Дисфункция CD8 + Т-клеток из-за дефицита цитолитических гранул при персистирующей ретровирусной инфекции Френд. Дж Вирол. 2005; 79: 10619–26. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Диттмер У., Хе Х., Мессер Р.Дж. и др. Функциональное нарушение CD8 + Т-клеток регуляторными Т-клетками при персистирующей ретровирусной инфекции. Иммунитет. 2004; 20: 293–303. [PubMed] [Google Scholar] 29. Чжан Д., Шанкар П., Сюй З. и др. Большинство противовирусных CD8 Т-клеток при хронической вирусной инфекции не экспрессируют высокий уровень перфорина и не обладают прямой цитотоксичностью. Кровь. 2003; 101: 226–35. [PubMed] [Google Scholar] 30. Аньеллини П., Волинт П., Рер М., Кахенцли Дж., Каррер У., Оксениус А.Нарушение ядерной транслокации NFAT приводит к раздельному истощению функций вирусспецифических CD8 + Т-клеток во время хронической вирусной инфекции. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104:4565–70. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Фуллер М.Дж., Хильдеман Д.А., Саббадж С., Гэддис Д.Е., Тебо А.Е., Шан Л., Гёпферт П.А., Заяц А.Дж. Передний край: появление CD127 high функционально компетентных Т-клеток памяти скомпрометировано высокими вирусными нагрузками и неадекватной помощью Т-клеток. Дж Иммунол. 2005; 174: 5926–30.[PubMed] [Google Scholar] 32. Wherry EJ, Barber DL, Kaech SM, Blattman JN, Ahmed R. Антиген-независимые CD8 T-клетки памяти не развиваются во время хронической вирусной инфекции. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101:16004–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Wherry EJ, Ha SJ, Kaech SM, et al. Молекулярная подпись истощения CD8 + Т-клеток при хронической вирусной инфекции. Иммунитет. 2007; 27: 670–84. [PubMed] [Google Scholar] 34. Чжоу С., Оу Р., Хуанг Л., Прайс Г.Э., Москофидис Д. Дифференциальная тканеспецифическая регуляция противовирусных CD8 + Т-клеточных иммунных ответов при хронической вирусной инфекции.Дж Вирол. 2004; 78: 3578–600. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Grayson JM, Weant AE, Holbrook BC, Hildeman D. Роль Bim в регуляции CD8 + Т-клеточных ответов во время хронической вирусной инфекции. Дж Вирол. 2006; 80: 8627–38. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]36. Мюллер С.Н., Ахмед Р. Высокие уровни антигена являются причиной истощения Т-клеток при хронической вирусной инфекции. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:8623–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]37. Li Q, Skinner PJ, Ha SJ и др.Визуализация антиген-специфических и инфицированных клеток in situ позволяет предсказать результаты ранней вирусной инфекции. Наука. 2009; 323:1726–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Блэкберн С.Д., Шин Х., Хайнинг В.Н. и др. Корегуляция истощения CD8 + Т-клеток множественными ингибирующими рецепторами при хронической вирусной инфекции. Нат Иммунол. 2009;10:29–37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Лехнер Ф., Вонг Д.К., Данбар П.Р. и др. Анализ успешных иммунных ответов у лиц, инфицированных вирусом гепатита С.J Эксперт Мед. 2000; 191:1499–512. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]40. Саббадж С., Хит С.Л., Бансал А., Вохра С., Килби Дж.М., Заяц А.Дж., Гепферт П.А. Функционально компетентные антиген-специфические CD127 hi память CD8 + Т-клетки сохраняются только у ВИЧ-инфицированных, получающих раннее лечение. J заразить дис. 2007; 195:108–17. [PubMed] [Google Scholar]41. Caetano J, Martinho A, Paiva A, Pais B, Valente C, Luxo C. Различия в фенотипе Т-клеток CD8, специфичных для вируса гепатита C (HCV), во время лечения пегилированным альфа-интерфероном и рибавирином связаны с ответом на противовирусную терапию у пациентов с хроническим течением заболевания. инфицированы ВГС.Дж Вирол. 2008; 82: 7567–77. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Розенберг Э.С., Альтфельд М., Пун С.Х. и соавт. Иммунный контроль ВИЧ-1 после раннего лечения острой инфекции. Природа. 2000; 407: 523–6. [PubMed] [Google Scholar]44. Блэкберн С.Д., Шин Х., Фриман Г.Дж., Уэрри Э.Дж. Селективная экспансия подмножества истощенных Т-клеток CD8 за счет блокады альфаPD-L1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:15016–21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Кастеллино Ф., Хуанг А.И., Алтан-Боннет Г., Столл С., Шайнекер С., Жермен Р.Н.Хемокины усиливают иммунитет, направляя наивные CD8 + Т-клетки к местам взаимодействия CD4 + Т-клеток с дендритными клетками. Природа. 2006; 440:890–5. [PubMed] [Google Scholar]46. Уильямс М.А., Тизник А.Дж., Беван М.Дж. Сигналы интерлейкина-2 во время прайминга необходимы для вторичной экспансии CD8 + Т-клеток памяти. Природа. 2006; 441:890–3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]47. Бахманн М.Ф., Волинт П., Уолтон С., Шварц К., Оксениус А. Дифференциальная роль передачи сигналов IL-2R для CD8 + Т-клеточных ответов при острых и хронических вирусных инфекциях.Евр Дж Иммунол. 2007; 37: 1502–12. [PubMed] [Google Scholar]48. Уильямс М.А., Холмс Б.Дж., Сан Дж.К., Беван М.Дж. Разработка и поддержание защитных CD8 + Т-клеток памяти. Immunol Rev. 2006; 211:146–53. [PubMed] [Google Scholar]50. Фролих А., Киселов Дж., Шмитц И. и соавт. IL-21R на Т-клетках имеет решающее значение для устойчивой функциональности и контроля хронической вирусной инфекции. Наука. 2009; 324:1576–80. [PubMed] [Google Scholar]52. Nakanishi Y, Lu B, Gerard C, Iwasaki A. Для мобилизации CD8 + T-лимфоцитов в инфицированную вирусом ткань требуется помощь CD4 + T-клеток. Природа. 2009; 462: 510–3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. Беван МДж. Помощь Т-клеточному ответу CD8 + . Нат Рев Иммунол. 2004; 4: 595–602. [PubMed] [Google Scholar]54. Яннелло А., Булассел М.Р., Самарани С., Деббеш О., Тремблей С., Тома Э., Рути Дж. П., Ахмад А. Динамика и последствия продукции IL-21 у ВИЧ-инфицированных: продольное и перекрестное исследование. Дж Иммунол. 2009; 184:114–26. [PubMed] [Google Scholar]55. Блаттман Дж. Н., Грейсон Дж. М., Уэрри Э. Дж., Каеч С. М., Смит К. А., Ахмед Р.Терапевтическое использование IL-2 для усиления противовирусного ответа Т-клеток in vivo . Нат Мед. 2003; 9: 540–7. [PubMed] [Google Scholar]56. Янссен Э.М., Лемменс Э.Э., Вулф Т., Кристен У., фон Херрат М.Г., Шенбергер С.П. CD4 + Т-клетки необходимы для вторичной экспансии и памяти в CD8 + Т-лимфоцитах. Природа. 2003; 421:852–6. [PubMed] [Google Scholar]57. Моллой М.Дж., Чжан В., Ашервуд Э.Дж. Передний край: иммунные комплексы IL-2 как терапия персистирующей вирусной инфекции. Дж Иммунол.2009; 182:4512–5. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]58. Hinrichs CS, Spolski R, Paulos CM, et al. IL-2 и IL-21 придают CD8 + Т-клеткам противоположные программы дифференцировки для адоптивной иммунотерапии. Кровь. 2008; 111: 5326–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Нгуен Х, Венг Н.П. IL-21 предпочтительно усиливает опосредованную IL-15 гомеостатическую пролиферацию CD28 + CD8 Т-клеток памяти человека на протяжении всего взрослого возраста. Дж. Лейкок Биол. 2009;87:43–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60.Клеричи М., Винн Т.А., Берзофски Дж.А., Блатт С.П., Хендрикс К.В., Шер А., Коффман Р.Л., Ширер Г.М. Роль интерлейкина-10 в дисфункции Т-хелперных клеток у бессимптомных лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Джей Клин Инвест. 1994; 93: 768–75. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]61. Hyodo N, Nakamura I, Imawari M. Основной антиген гепатита B стимулирует секрецию интерлейкина-10 как Т-клетками, так и моноцитами периферической крови пациентов с хронической вирусной инфекцией гепатита B. Клин Эксп Иммунол.2004; 135:462–6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Ога С., Номура А., Такада Х. и др. Доминантная экспрессия генов интерлейкина-10 и трансформирующего фактора роста-бета в активированных Т-клетках хронической активной вирусной инфекции Эпштейна-Барр. J Med Virol. 2004; 74: 449–58. [PubMed] [Google Scholar]63. Брукс Д.Г., Трифило М.Дж., Эдельманн К.Х., Тейтон Л., МакГаверн Д.Б., Олдстоун М.Б. Интерлейкин-10 определяет вирусный клиренс или персистенцию in vivo . Нат Мед. 2006; 12:1301–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64.Эйрнас М., Филиппи С.М., Мартинич М.М., Линг Э.М., Тогер Л.М., Кротти С., фон ХерратМГ. Разрешение хронической вирусной инфекции после блокады рецепторов интерлейкина-10. J Эксперт Мед. 2006; 203: 2461–72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]65. Maris CH, Chappell CP, Jacob J. Интерлейкин-10 играет раннюю роль в создании вирусспецифической анергии Т-клеток. БМС Иммунол. 2007; 8:8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66. Каплан Д.Э., Икеда Ф., Ли Ю и др. Периферические вирус-специфические ответы Т-клеток на интерлейкин-10 развиваются на ранних стадиях острой инфекции гепатита С и становятся доминирующими при хроническом гепатите.J Гепатол. 2008; 48: 903–13. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Брокман М.А., Квон Д.С., Тиге Д.П. и соавт. IL-10 активируется во многих типах клеток во время виремической ВИЧ-инфекции и обратимо ингибирует вирусспецифические Т-клетки. Кровь. 2009; 114:346–56. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Пестка С., Краузе К.Д., Саркар Д., Уолтер М.Р., Ши Ю., Фишер П.Б. Интерлейкин-10 и родственные ему цитокины и рецепторы. Анну Рев Иммунол. 2004; 22: 929–79. [PubMed] [Google Scholar]69. Миядзо С., Хамасаки К., Наката К. и др.Влияние полиморфизмов промоторов гена интерлейкина-10 на прогрессирование заболевания у больных, хронически инфицированных вирусом гепатита В. Am J Гастроэнтерол. 2002; 97: 2086–92. [PubMed] [Google Scholar]70. Кнапп С., Хенниг Б.Дж. , Фродшам А.Дж. и др. Полиморфизм промотора интерлейкина-10 и исход инфицирования вирусом гепатита С. Иммуногенетика. 2003; 55: 362–9. [PubMed] [Google Scholar]71. Паладино Н., Файнбойм Х., Тейлер Г., Шредер Т., Муньос А.Е., Флорес А.С., Галдам О., Файнбойм Л. Гендерная восприимчивость к хронической инфекции вируса гепатита С, связанная с полиморфизмом промотора интерлейкина 10.Дж Вирол. 2006; 80: 9144–50. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]72. Мур К.В., де Ваал Малефит Р., Коффман Р.Л., О’Гарра А. Интерлейкин-10 и рецептор интерлейкина-10. Анну Рев Иммунол. 2001; 19: 683–765. [PubMed] [Google Scholar]73. Брукс Д.Г., Ли А.М., Эльзессер Х., МакГаверн Д.Б., Олдстоун М.Б. Блокада ИЛ-10 облегчает ответ Т-клеток, индуцированный ДНК-вакциной, и способствует элиминации персистирующей вирусной инфекции. J Эксперт Мед. 2008; 205: 533–41. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]74. Брукс Д.Г., Ха С.Дж., Эльзессер Х., Шарп А.Х., Фриман Г.Дж., Олдстоун М.Б.IL-10 и PD-L1 действуют разными путями, подавляя активность Т-клеток во время персистирующей вирусной инфекции. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:20428–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]75. Ли М.О., Санджаби С., Флавелл Р.А. Трансформирующий фактор роста-бета контролирует развитие, гомеостаз и толерантность Т-клеток с помощью регуляторных Т-клеточно-зависимых и независимых механизмов. Иммунитет. 2006; 25: 455–71. [PubMed] [Google Scholar]76. Тиноко Р., Алькальде В., Ян Ю., Зауэр К., Зунига Э.И. Внутриклеточный трансформирующий бета-фактор роста опосредует вирус-специфическую делецию CD8 + Т-клеток и персистенцию вируса in vivo .Иммунитет. 2009; 31: 145–57. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]79. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, Sharpe AH, Freeman GJ, Ahmed R. Восстановление функции истощенных CD8 T-клеток при хронической вирусной инфекции. Природа. 2006; 439: 682–7. [PubMed] [Google Scholar]80. Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, et al. Экспрессия PD-1 на ВИЧ-специфических Т-клетках связана с истощением Т-клеток и прогрессированием заболевания. Природа. 2006; 443:350–4. [PubMed] [Google Scholar]81. Петровас С., Казацца Дж. П., Бренчли Дж. М. и др.PD-1 является регулятором выживаемости вирусспецифических CD8 + Т-клеток при ВИЧ-инфекции. J Эксперт Мед. 2006; 203: 2281–92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]82. Траутманн Л., Джанбазиан Л., Чомонт Н. и др. Активация экспрессии PD-1 на ВИЧ-специфических CD8 + Т-клетках приводит к обратимой иммунной дисфункции. Нат Мед. 2006; 12:1198–202. [PubMed] [Google Scholar]83. Голден-Мейсон Л., Палмер Б., Кларквист Дж., Менгшол Дж. А., Кастельбланко Н., Розен Х.Р. Повышение экспрессии PD-1 на циркулирующих и внутрипеченочных специфичных к вирусу гепатита С CD8 + Т-клетках, связанное с обратимой иммунной дисфункцией.Дж Вирол. 2007; 81: 9249–58. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]84. Накамото Н., Каплан Д.Э., Коулклаф Дж. и др. Функциональное восстановление HCV-специфических CD8 Т-клеток путем блокады PD-1 определяется экспрессией PD-1 и компартментализацией. Гастроэнтерология. 2008; 134:1927–37. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]85. Кауфманн Д.Э., Кавана Д.Г., Перейра Ф. и соавт. Активация CTLA-4 ВИЧ-специфичными CD4 + Т-клетками коррелирует с прогрессированием заболевания и определяет обратимую иммунную дисфункцию.Нат Иммунол. 2007; 8: 1246–54. [PubMed] [Google Scholar]86. Чеккинато В., Тринишевская Э., Ма З.М. и др. Иммунная активация, вызванная блокадой CTLA-4, усиливает репликацию вируса на участках слизистой оболочки при инфицировании вирусом иммунодефицита обезьян. Дж Иммунол. 2008; 180:5439–47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]87. Накамото Н., Чо Х., Шакед А. и др. Синергическое обращение вспять внутрипеченочного истощения HCV-специфических CD8 Т-клеток за счет комбинированной блокады PD-1/CTLA-4. PLoS Патог. 2009;5:e1000313. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]88.Джонс Р.Б., Ндхлову Л.С., Барбур Д.Д. и соавт. Экспрессия Tim-3 определяет новую популяцию дисфункциональных Т-клеток с очень высокой частотой при прогрессирующей инфекции ВИЧ-1. J Эксперт Мед. 2008; 205: 2763–79. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]89. Рихтер К., Агнеллини П., Оксениус А. О роли ингибирующего рецептора LAG-3 при острой и хронической инфекции LCMV. Инт Иммунол. 2010; 22:13–23. [PubMed] [Google Scholar]91. Шамим М., Нанджаппа С.Г., Сингх А. и др. Cbl-b регулирует индуцированное антигеном подавление TCR и продукцию IFN-gamma эффекторными CD8 T-клетками, не влияя на функциональную авидность.Дж Иммунол. 2007; 179:7233–43. [PubMed] [Google Scholar]92. Ou R, Zhang M, Huang L, Moskophidis D. Контроль вирус-специфического истощения CD8 + T-клеток и иммуноопосредованной патологии с помощью убиквитинлигазы E3 Cbl-b во время хронической вирусной инфекции. Дж Вирол. 2008; 82: 3353–68. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]93. Анандасабапати Н., Форд Г.С., Блум Д. и др. GRAIL: убиквитинлигаза Е3, ингибирующая транскрипцию генов цитокинов, экспрессируется в анергических CD4 + Т-клетках. Иммунитет.2003; 18: 535–47. [PubMed] [Google Scholar]94. Шин Х., Блэкберн С.Д., Интлекофер А.М., Као С., Анджелосанто Дж.М., Райнер С.Л., Уэрри Э.Дж. Роль репрессора транскрипции Blimp-1 в истощении CD8 + Т-клеток при хронической вирусной инфекции. Иммунитет. 2009; 31: 309–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]95. Квон Х., Тьерри-Миг Д., Тьерри-Миг Дж. и др. Анализ регуляции гена Prdm1, индуцированной интерлейкином-21, выявил функциональную кооперацию транскрипционных факторов STAT3 и IRF4. Иммунитет.2009; 31: 941–52. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]96. Араки К., Тернер А.П., Шаффер В.О., Гангаппа С., Келлер С.А., Бахманн М.Ф., Ларсен С.П., Ахмед Р. mTOR регулирует дифференцировку Т-клеток CD8 памяти. Природа. 2009; 460:108–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]97. Delgoffe GM, Kole TP, Zheng Y, et al. Киназа mTOR по-разному регулирует коммитацию эффекторных и регуляторных Т-клеток. Иммунитет. 2009;30:832–44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]98. Пирс Э.Л., Уолш М.С., Седжас П.Дж., Хармс Г.М., Шен Х., Ван Л.С., Джонс Р.Г., Чой Ю.Улучшение памяти Т-клеток CD8 путем модуляции метаболизма жирных кислот. Природа. 2009; 460:103–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Navy_telework_capabilities_V1.4

%PDF-1.6 %μῦ 1 0 объект > /OCGs [ 4 0 R ] >> /Страницы 6 0 Р /Тип /Каталог >> эндообъект 3 0 объект > поток приложение/pdf

  • Navy_telework_capabilities_V1.4
  • 2020-04-15T15: 49: 40-15T15: 49: 40-04: 002020-04-15T15: 49: 40-04: 002020-04-15T15: 49: 40-04: 00adobe Illustrator 24.1 (Macintosh)
  • 184256JPEG / 9J / 4AAQSKZJRGABAGABIAAD / 7QASUGHVDG9ZAG9WIDMUMAA4QKLNA +0ААААААААААААААЕА AQBIAAAAAQAB/+4ADkFkb2JlAGTAAAAAAAf/bAIQABgQEBAUEBgUFBgkGBQYJCwgGBggLDAoKCwoK DBAMDAwMDAwQDA4PEA8ODBMTFBQTExwbGxscHx8fHx8fHx8fHwEHBwcNDA0YEBAYGHURFRofHx8f Hx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8f/8AAEQgBAAC4AwER AAIRAQMRAf/EAaIAAAAHAQEBAQEAAAAAAAAAAAQFAwIGAQAHCAkKCwEAAgIDAQEBAQEAAAAAAAAA AQACAwQFBgcICQoLEAACAQMDagQCBgcDBAIGAnMBAgMRBAAFIRIxQVEGE2EicYEUMpGhBxWxQiPB UtHhMxZi8CRygvElQzRTkqKyY3PCNUQnk6OzNhdUZHTD0uIIJoMJChgZhJRFRqS0VtNVKBry4/PE 1OT0ZXWFlaW1xdXl9WZ2hpamtsbW5vY3R1dnd4eXp7fh2+f3OEhYaHiImKi4yNjo+Ck5SVlpeYmZ qbnJ2en5KjpKWmp6ipqqusra6voRAAICAQIDBQUEBQYECAMDbQEAAhEDBCESMUEFURNhIgZxgZEy obHwFMHR4SNCFVJicvEzJDRDghaSUyWiY7LCB3PSNeJEgxdUkwgJChgZJjZFGidkdFU38qOzwygp 0+PzhJSktMTU5PRldYWVpbXF1eX1RlZmdoaWprbG1ub2R1dnd4eXp7fh2+f3OEhYaHiImKi4yNjo +DlJWWl5iZmpucnZ6fkqOkpaanqKmqq6ytrq+v/aAAwDAQACEQMRAD8A7h551Xzjp2r2v6Hv7VdM v43tLyKW3eaewkS3uZxfx+lyMlaIvoulHdURSpkLCQpibtTuvPnnOPULi2tvK8M9vFJOsN4dTtUj ljRj6DAGrgyIvxAr8JIG+5EWSh2Lz95+s724t4PLNnfxiMPaXMOpRojv9YEZjfmlUrFykDdu/XCq 5vP/AJ7Hpn/C1uQXAlA1O3JWMtTmK05EDfj7dcVXXnn/AM6w3Lrb+Vorm3jlC8xqVqjyRAv6jRqx pVVCcQxXkSegFcVQs35i/mH+jfXh8pWzXaKpktn1OFS3OOJqoeJHwO8oYHf4BT7WyrMtA8wNe6Pb XWqxw6ZqEqkz2P1iOb0jyIA9RaBvhoemBUw/Sem/8tcP/Ixf64q79J6b/wAtcP8AyMX+uKu/Sem/ 8tcP/Ixf64q79J6b/wAtcP8AyMX+uKu/Sem/8tcP/Ixf64q79J6b/wAtcP8AyMX+uKu/Sem/8tcP /Ixf64q79J6b/wAtcP8AyMX+uKu/Sem/8tcP/Ixf64q79J6b/wAtcP8AyMX+uKu/Sem/8tcP/Ixf 64q79J6b/wAtcP8AyMX+uKu/Sem/8tcP/Ixf64qxXzN508y2Gox22iaJBqtszRl7xr6GFAjV9T4T ycMLP5aGu2+FULpnnzzhcSKLvy1DaoY+RJ1G3JD0rxNK9em1d8VZT5f1TUdRguJb2zSy9OYR24SZ J/Uj9KNi5KbL+8Z14+C174FYJ528z+YrLWtWtrbX7jTordYJrWCDRXvDwEa+sqz1kSRnZwRVV49K NQ4VSq089a1NeW9t/ii8dZGjilkXy/MPTkkgQhZJfTMatzkqV41B+E0xVH+W/wAzE0zivmXWb/Ux NDH6J/QN3bP6vqyK5KxRsdwEHDjttueWKvR9F1qy1mwS/shMLdyyr9YgmtpKqaGsU6xyD6VwK+Hr vWdX+tTf6dcf3jf7tfxPvmVTiklS/TGs8eX12541pX1ZKV+/GlstfpnWP+W64/5Gv/XGlstnWNZA BN7cgHcfvZN/xxpbLL9P13yH+ibP6/da8dVHw34hlT0SCy1aMl+XwpyoCNzToMjRZiQX6b5h8htc 3I1I63BayIGsmiuDLIrFY6h6tEGUP6lCO3h4xorYRC+YPyvNookm8xLdqkQZkuEKO3AGY0ZqqefI J1HQnuMaK8Q82rvXfy0+vr9XuPMMdjwcyLLIrzc/UUqBSWNeJjqP8k/zY0V4gq2evflR9Zh2q58y fV40VSFljJkcIOb/AN4OFXJou+w6/FRWivFFZZ+YPyx+sXK3k2vfV+cn1N4phzMZZTH6gMlOQXlW m1caKeIMIudY1L15mtr27+rB29IvI4bhU8eVGirT3yTXZUv0zrH/AC3XH/I1/wCuNLZb/TOsf8t1 x/yNf+uni4i1+mdY/wCW64/5Gv8A1xpNl91aQS2lWRJqTBEST1J4DMVykXirsVdirsVeO/mNoHmC 681XF3ZeWdN1S3rGqzT6fZTTyPJbheRlmv7Zn9MxhSCinidqjcFWPQaN5oimVLbyvpNrcvFBJGTp FhFIzRGF0i9M6oznjQ7njQrse+Kprof5daneXGowfoTQdGDySrF9c0qCYvGW2jgEF4/KMRRoH5or fFy+Sr1zy7odpomkQWFtBbW/EcpxZwi2geZt5JEi5Px5NvTkfmcCvha7/wB65v8AjI36zmWHEPNm o1hW/LZbIR2gCqY2/fqJSxmdwxh3JagPQHopLCoVhaBA82G6bpt7qd9DYWMRmu7huEMQIBZvAFiB iSkC2f8AnHSPON9oqO/l/VYra053EskqF7W2iiDh2hZFoIx1qT9lR2ocjE95/HzScddPx8nndvFJ NPHFGoaSRlRFJABZjQCpoMkUBm35hWnmGOytf0joFzpkUEhWW6nQUM0q1EfNFVB8KVC9eNNu5wNH pfCJN9K/b73P1mp8SIFfj9TEdHmaDVrKZYFuWjnjZbd9lkICEIa+PTNgXX0yX80L2/utdgN7pC6R KLaN441KsJY5SXSQOhKMpDUBByEBQplIb2u8gWfmD6vqV3pvloeYYnj+qOfR+sGCSQcldUAZg1Aa NTJE+aiN9GKahY3Vhf3NjeR+jd2krwXERIPCSNirrUVGzCm2FDN9JuvMB/LW6s7bQjcaeDLNcanG qyMqGo5S0q0aoUahI3I67Zg5NNeXi25jp6tugPcf0lzceorHw0eR67b9SO8foDAQCSANydhmc4TM vMOk+cG0SG2ufL09ra6OgNzeJCSgDKpVnkUFQCDy671wAiyb517tu5kQaArkwzCxfe2j/wDHIsf+ YEL/AIgMxHLReKuxV2KuxV4N+Zk3lkfmHcfWFmm1K3e2lS3SbQQGdok3VL2l0KKin7Yq3HiP2sKs Zjm8gpBZ2/1u7hsnuKrOsnlZY7eZPiLD0lELcYQrMatswC7lhiqYQeZvJel6imtwR3NpOZpJ4LYt 5chlgeXnFO6TeqkiidlZHHLkCpB2oMVelflP5ks9ae9CeY7rV7iz/cfVrq502f8AdqV/0hPqCqxV jsGl+LAr5g0PRtN1bW7m31DU00q3X1HNzIhkqQ1AoUFfHxzLDikMj/5V75K/6naD/pEb/qrh370U Xf8AKvvJX/U7Qf8ASI3/AFVx271oqh8i+USvA+eoyv8AL9Wen3etg9PetFF6P5a8taRLJLZ+d7Ss yenKk2npPGy1rRo5XdGFR0IxIieqRYTNodKadriTznpcjOpQiTRbVkpxRKKhqq8VjWnECnbqcHDH vTckt0Pyn5e0jUVvdN87W63USuPj08TLxKkPyjkkdSKdajCeE9UCwjNb0XQtUsxa3/m7TkVJBIkk OkRW0i7OwQNE0fwh2S1O+3gMAEQeaTxEcklX8v8Ayep4r53iUmhoLVhv2/3dktu9jRW/8q+8lf8A U7Qf9Ijf9Vcdu9aK4eQfJwUqPPEIU7EC1ah/5LY7d60UZo3lfy3o1+l/p3nq3iuUDKrNYiVaOOJB SSR1Ox7jAeE9UjiDIV1GyEEkJ846MyyU5E6DZfZDFuFKcSvI13HUYOGPey4pPIvMON2lhq89taXs eoW4IZLqJPTVgwr9j9mlegwsCh4Jo/8AxyLH/mHi/wCIDMRy0XirsVdirsVedeZ/L/5i3fmye50q Ux6SojlgBvLeJHdFjPpPEbC4kCs8XxEyNsfoBVjr+SfzpvLMQXmoonBS6iK8tl9Usyj0ZqaZxKqg +0F9qHrirJNHsvzX0y19GWx03WJGZHe5vb4xyAmKMyIPQsEXiJxIwNK7/cFZlpk13HpUd1rUFtp9 2qsblIZPUhjHI0AlZYiRxp+yMIBJoIJAFl8S3Xl7XWuZWWwnKl2IIRuhOZ3gT7i686jH/OCl/hzX v+rfP/yLb+mHwJ9xX8xj/nB3+HNe/wCrfP8A8i2/pj4E+4r+Yx/zgrWnlPzHdXUVtDp85lmcIgKM BVjQV2yM8coiyDTKGWEjQIt6I35h3P1URrriHU/TDGKg4BjvWn2uPh5v5vbNH/LOPiqjV1xV6fn+ x2P5I1bALvyj5gtpZLOazlWa3ldHojsCRQVUhTUbZu4Y5SFgGnXzywiaJFsl/L3Rb6382K9/bPHp 93FcQ3Ln1EdI5I2JKmNl3249TselaYyxSAuQNLHLEmokWnv5leXaabHBokZaC4uVlmjHqHj6UXBK AgUB5MxHHqeuVYsZlyFkdzblyCI3NA97zw+XNaWdXNpLROG3puSeIANKAjt45f4E/wCaWj8xj/nD 5rrHyT5lvBWOxlReYjq0clOTAKD4ValabV6nYZVkPB9WzbiHiC4kEIWTyzr6OyGxmbiSOSoWU07g jYjLRimRYBapZoA0SFv+HNe/6t8//Itv6YfAn3FH5jH/ADg7/Dmvf9W+f/kW39MfAn3FfzGP+cEf о/kfzBqdy8C2z2/BDJylRgDRgvFaDc/FX5VyrMDjjxSBpuwGOSXDEi32H5W1yK7smt5Intn08x2p aUMiyGnBXj9RY2o5G1VzFlQcsbptp2o2OpWUV7YTpc2kw5RTRmqsK02PzwKiMVdirsVdirsVYp5j /MXRtK5QWxF9ejb04z+7U/5b7/cPwzOwaGc9zsHA1HaEMew9Unj/AJq82+aPM+n6hcWkz+naH0/X jVfq0MpYDiqMf3jjl4NTucyc+THp4Hg+pxMGPJqZgz+juS2IazdaxI0EDC1isYpZdKULJOkrBGaQ yghWqr1EaFjQj9quV6btEmVT7vttnquzAI3jG9/ZX60XaSJd26XNsfUgkFVkh3fepPSneubgSDpe A9yr6Rh3mVR41B/4jXG14VeCP0DBdySi3tmmWBb+VH+rRyMVA9SSqUpzBpWtMw9bkjwGJ51f2ufo cMuMTHK/x+O9DR+Udd0+21CTV4Ld9Bt1KxCO8jW6ilRJCwmkUOnwRR8zxRqrQhDITx0HhxEjIx3N fq5cv031d+L4ODi9Isfg89vlXRUi1XSZrfS7iK2kni16edNOvLdWfmI/THJo2Z9vUduXeo3YEMBm w1Rx8Iidq/b5Vz/tcOekjk4jIb3+O+/xyV7lns7l4UaskZp6i/APEGi0/E5t8dZYWRsXTZbwzoHc Lh2C5lp67tLTYEnenhvUfeMnDBGP0sJ6mc/q3W1DfZCP/klQjf8AC0r9+Ta+fmo3Xmy98v2kz6dL 9U1Rwxszx9RVZUYPK0b8gRFGzMa7fLNd2hh5gJXydp2bn4bhXNbY6lYjR9Ph2m4S11rUrOK+ieRQ sRUqXdywavxcCFQAn4hUfy62OcwzDJZ+kRrp05fHfo7KWmjPCYEC+Liv4nn8DS2ORGFuC6hrqIT2 1ahZY60LxswCsAwod6juM3em1ccosW6HU6OWI70rehL2Xl/q/F+quZPEHF4CqW2oWmnTF7yT0Vkp EnwszF2YcVCKGZiadAMxNdAyx7d7ndnTEMm/d+pNYvP/AJ1tfOMqXsNvfxQ20Rlto0IEKQgyPKSw VgStwoFSehzQz7hyehIPMMj8l+ZtJ0kvcidLPy3qTBrOz9FIjBOf3cnL0gFoWj24+JqBSrOHATtH mWvLrIg+rZ6bb3NvcwrPbypNC4qkkZDKfkRglEg0W2MgRY5KmBLsVSbX/N2i6Gh+tzc7ilUtY6NI fmP2R7nMjBpp5OQ273Gz6qGLmd+55d5j8/61rHKFG+p2R29CImrD/LfYt+A9s3ODRQx78y6PUa+e TYemLGczHBS3TpptN0G+8t6ja3F5ot0/qR3dgyLcx1ZTxKP13SvevTpmp1WhMzYdzpO0IwFFPT5x hhv5NQ0/T7+6v5rdIF+sxwW8fIUrJM60YseA6L7UpSmLDs6ZlZcqfaWMDbdI9D06ews2juHWSeWR ppSgovJqbDYeHhm8xw4RToMs+I2mOWNadaB5x1jQkaK1WO5s3YvLZTCisxAFVkALI3wjehH+TmFq tIMu/KTnaPWnDsRcSlU2p6FY+f7vzRZWt7x1SzVJ9Plto7qGK4aYGZlo6qpZIgVIY0LnoPhzWHQ5 b3Dtx2hhrYpDrdhpWqWOn6VoWjPpGn6dI8i3Fw7CSkxBlVIw0hblRTVztSgoMydNoTE2XD1XaEZR 4Yp07u7FNYsx6sTunNtGIAoOnlIyNk2WsKHYqlOuWF5PNFd21ZXjhntpIOQRmiuY2if03YMquFc0 qKVzG1GDjjQcrS6jw5AlO7XVvLX1TSI7/R9Tu7zQVVbCeX0S44FeJZoZIY3P7teq9vc5qT2fkt3I 7RxUld4bnVNct9QW0Gn2Fp6xhhcq1w5nqSX4fCqitFWppTNhpNKce5dXrdUMh3R+Z7gILVodQlS1 nspFFzYXEd1BHJUozRGoU+FTlObFxRpuw5jCQKe6f52EeqTahe6dfJNPDHHJbRpBLGrJvWOVXRuO 52ap3+jNPLQZHex7SxkbpT5n1S+8y3mnCGyOnabp0wnJnKerIw/ZVIywUCn83fMzSaSUDZcDWayM xQTXSdd1bSJvV0+5eEk1dBujf6yh5TmblwxmKkHBxZ54zcS9G0D81NPuQsOrx/VJunrpVoifcbsv 45qc3Z0hvDcO5wdpxltPY/YziC4guIlmgkWWJxVJEIZSPYjNcYkGi7MSBFh5R5y0CyuPzfvbuW4Q lhHytL48bI/6Eq/GQ6EeI3HxYQVpGW3l7Sre9knLeXbpJhxKyE+mgEjSM6qHQg/GF2X7K7ClcbRS hb6NY+pNqoXQHS4hjK2UiqFT0w8lEi9RSjsHCNyO9FFeW+NrSMOmaXDGzeh5Zd39IrJxLtyBAHwC ТипEjiA3fluMbTTHfNnlWx1qKC4iu9O0qOxhKmHS6RtL8Aergs7SPtx3PXr442tMXu/IVjbxCT9O TTVYLwidWbdQ3Klem9Pnja0m1oulHzB5nt2+pl/WuGEmpkJw4ySKRbfFQuefQjwI3FRb4xavBCdW o0mC3MSweXJmllkZLiQs7IZWRhty48UEgChl2oa79R4p80+EO4IPT7TTLXSby7Z9Bmj+K4aKdhJO vqRs/oxqpLfBsoFftUG/xYTmKBiHkkr+e9IkuFmk0KwPF1kEKWkccZZIygqEYEqS3MrXiWptQUwe KfP5p8IdwUx510Wp5aHZMpctx+rhdj+xVZFNPxx8U+a+EO4JjpHm7Q73UdO02Hy9p0JnuYIRM1s0 p4tMhAbnM3IfCA1fiIqK7nHxT5r4Q7gnemW2l3lpdSrBotqiyVCXMNJQOMfFYgXclf3I3Ndy3I/E 2HxT5r4Q7gjpNMspjbyJF5dtUgnSNQkSEMQ3okyB5JC0dAGZm27/AGi2DxT5r4Q7g2fLdgWnJfy8 oiIdvhADGBXjonxf7s5h+IoGou1NsPinzXwh4BCQ6HYadoyW/LRbiNSOM7pHNdDlNsHcmp2ZhuKc d+y0TlN9UDEO4MR1fypp6XRlW/qtyXlEVrxZIwZGAT7Xw9Nh5UyQzlidOEd5L8rWM3mCO2F3NW6t 7y2BZFIX17SWLnTl+zz5DE5yowAJzJY+UbC2W3vIZqxq9sZpNAvufJeEHRc43Acnl6isOQO/fbI+ MWfgjyRktp5Mezu7dIlWdJXZ3j0DUWni4OsnAKXYcSrqFqN1r3DYPFPmvhDuCprVl5OBnSaBDKxW N0stA1Cqkssvw+i3FeSsFBr0BA+INiMp818IdwVtN8qeWdaea2sI0ibi7LLJpF7bCEekkPFWupV5 t8fMV5fECdt8PjFfCHcHo35ceV4vLflpdOiuzeo0rzC4KHK86dgz+Hjlc58RtlCPCKQ/nm/1SziE lhKIj6qiViUrw41ogkaNSa++HGLa88+Gj0SLzbqH5gLHpy+XU5SzwyC8YqkiI7enwcFnTdPi26Gv elMjLns2w5C0lfVvzpE0BitozHcK0risSKLjAxJYRMVuAzAKAvKgORZqc+q/nJL6zLFNbuiKYoo7a 1KtIeNV5vcyfCKeArU7jaiqxNa/Ohm5PbSIUYLxFrbFWTcMzD65yruKcW7d8VZb5Ku/Otzb3E/mS kJLBbe29FYZAAKlyUnuFKtWgHXY4oKv5r1XWLPUBRLOTjFNIVK/BV25gBfjdNqHcqCfbLYRBDj5J SB25V9qnqVt56a+nmsNYtLexdV9K3uLZ5WjKqOZ5rLHXka9crcgIIN53YlD5m0wBS6ScLU81ZQAf tXDCqncgj2wKq29v+YXJmTXrC5g+MIzWj8txVCWjmC1G1dsVdJpn5jtESvmK1S4ZqECy/dKnFfsq ZC/PkDuWpv0HZVPfL669FCqazdxXd16tRLbxtCnDagKs8m9a98KsUsfNHme58wCwF8pnuGuo5tN+ quDYRxq/oXDzc6ShmRBSgrz2yZiKawTaLNt+Y1tH6t35msRbRqpnlezKUCmrMWM3HcdTSngB1yts WRf46Wq/4ssJqVozWoDfbUgNxmAI4jjtTriqu9l+ZckBjbX7OKQuhE8No/IKOXMFZJZFNajw/qqm Например, QeabUTjWtVXUeQj9Bo4vQKkA+pWhNeR6eGFU6hklZypZmBV9qk/snFDxOfy55wOpXdx/g2yHqM U9X9F2lxyXmrq1ZNVQkIUDD4Vqd+IOKVSTyhqs1hIU8j2UcwPEpNpFkx4CBacANTI/vItqt/KOxb FVN/LPmw3Unq+SNOuA8cardtp1urenHCeMbH9JSyu1VRCpYKePGtG5Yqy3y15K0zULK7i17ypZwJ HcFbWOSxt4uUKqFjPGOa7B4qAgJI2UbDoFXpOiWVtZadHbWsCW8EZb04Y1CKoJqaKKAbnArE/wAw L9bW4hWNPUundDmNCqsvBVTmTyePerLTf8KkEmaiTOuHbn5mmBjIyHB9W6I0W4h2DQLO5sLkmG4iS SK4Cr0JDEcSWA7rSpppkpgglcf0h57D5s/NBIUMkEUwVeEsyw2h+ML1qt8oasnwmgUfTkGymQ6f50 8xhha3GgT3kkHqR3V5BLaIrSRgn4YfXfiG+GlX74opM9J82XF9dNHPpM9laCo+vSzWzRcgPsnhIz VJBpt86dMVpkCOjorowZGAZWU1BB3BBGFDCvzB0eW71aYw21pdyXlstp6l1C8z2YDyn6xBxjlo59 T/J+wN/CcZUGqfNmEUEZs0t5W+sxmMRu0lG9ReNCW7Hl3yDaHkPmTSL9ta1AwaBZXkpkklid7O0k fiLn7TBbhZHBT/I5HlUkdAGSJ0zVfN+nWk8Wl2drptrymeO1SC1WNGJBR5n+usPiCtHt0Yb9MVT7 y/rnnufV7VdQVJLCWR/WihigDqpUdXW6lPGJpF5EJXb3FVaegQ/30f8ArD9eFix+LS/MC+ZlvDeR DRljkD2wVjNLJIQVLsSVAjoacQPfGMQLNk38g1niMhtEAdep96r5sspbvQbsW8AuLxInNrGUSWrl Sv8AdyskbbMdmOLaHlcflXzPHFKsvk/TmcqaenYW54nkCKFrxeffbbsanpgSyRTW/Nt5YYYrJo/W 4CWaa2tmWLkfiaqXgrwWh+zufuxQyf6h56+tcv0vY/VhzCp9Sfkaj4Cx9fqO9Kf0KsmtyRJUGhCu QR/qnFDyc+dfOiXrJLr94kUUhWRB5b1B+SqxqUkTkuw25UO4J6YpVpvNnnhLia2j8yPvHyieTy9q DNtF6h9N1ZInfiGITrUUod8VTvR5vzN1PTvria7DbCT+5S50uaCQUqG5xPchwDX4a0IoK13qqmFt B+ZYCm41ywZmC8wlnMFWjLyCg3FW5Ly3JFNtsVZzYOzW4LEsancmuBWG/mRa289lKZ7CW/CfZjty yzVZQKKyPEwVv2vi+/Dxzj9NfFhIR/iuvIWfsROMLNH5fs0isRaSC3iX6gGAENVAKVII/dj27ZKf MrjPpF7PE/LOpeQbOt3e6c128fHmskulARrI1Of7gwu4/eUYMOND02yDYn9r5p/Lb1o/T8r2q+uY 4JZIZdPdA1yOJRwsoqNjWq9RXFWQTXX5MQxxWjrppjkYPFbJGHBZGaMMERW7s1DTfc++KN2YaJqm kalp6T6TKktlGTChjBVVMR4lOJAI40wqxf8AMTzCdM1K4ZVVUs7UXdwzOVMsZmZPTWg+GhFK7/Ey imWQ2rmblW3TbmfJoyRsk8qj89+QZis9vHZidv8AR7dIxI3q/u/TQLU8+VOPEda9MrLcHh4mW88p fpnVoo1ufVW8ne7dW0mvIu7S8Vm/ePG/FNj2ArvWoZICG68mwtFW5uUSFjbwKBoiyxRtuWLj7Ss0 refQCPHFWWeUdE1XTdV03VbbSr1LeZAs0lvHpaxtFMxbgyx8ZFjX4X+FjWlftHFXrsP99H/rD9eF isxVJfOVvFN5bvy8h2ho4ZGjj/fbkoVP+84aXcMfsjFIeXLd3jafbj9CXjxJFLbyILrWSHaSFYgF Hok8OMbAqV2O4PdglE2Go3+n6oZrCwu7l4g7QrNdaw4SZ+UaerBJEVKkmnI7bVrirOYdQ/Mhowz6 TpnxIpFLucHkQani0A70+EkfPwKGUaabowRG7CLdGE+usRJjEnpnlwLUPGvSuKvMrnUvzYM9x9Vj uljWaJoPWsbJlKIXSaIhLtWIc8XD1X4dvtdVCZ+Xz+a+oI82pT2+klJAFhns4nMicV+yILufhvyr ycmpG1FPJSnJ0/z2zzp+mLJIWZTBKtm3qqvqlmUgzFP7qig+PxU7YoVNKsPOkF+ZNS1ezvLF3d2g jsnhkRSoEaRyeu4orAkllJPtirNNO/3mHzOBLF/O+gy6wViSQL6T8zExojnhReRCsw4n4l403A7V BxNXpzkAqtr53W/Xb8buVpc4xk3e/dX6fxsi7C3ktrKC3kkMskSKjSH9ogUJy/Dj4ICJ3oNGafFM yG1l4k+sXK2sbf4jtAzckN1DqQElKI5qBZMaJxY0JNORHhljFFzeYr23v1X/ABDC0Nv6dy0JuI5Y kUyRhPUm+puaSeqpJ9TatKjFVG61bWjaQtF5rsEZCoWQX1vwJcBirBLMJ8DQnhXxO46Yq9O8rTea jBbJqcFm1q0PL67bTl3dtuLMvpIjc1+IspAr2woKc6vFoEl1CNS+rvKsvK0FwiMVkB2MfPo3uMlG +jCRj1an1fQ7eZoLjUYIZl+1FJIisKiu6lq9DkWbFptH0++1B5bDznLFLduzRQQNaS1LEvxTmrsQ q7AA9BXrvgVXl8g3M0YSbzJeHioVSlvZqfhaqliYWJP83Y+2K2ibPydeQXFvNL5l1G49CRJHib00 jdU/3WUjVF4kUrTw9zitsohWP1UoxJ5Cgp74ULPSk/kP3HFUBruk3GpaPd2EZ9J7mMxh4WQqK+Pp vE/3MMUsBb8pvMjW8SHWFE8AdLeal+WjQoqqqH65UbqTuT122FMCbVG/KzzJ9feeHVhAqgC3dTfl xwKhBKDdcZP3dQem4HuMVtPLP8stIhtYI5Jb9po4kjeSO8vI1LKByZV9U8QzCpXpii2TaPpUGmWc dlaxultBG6xh3dyAQx3dyzHc9zhV5lNYeaJWmWN/NkBFx6yTibTjyIkdTEqFmURUo+4oVFOuxVTX y/oXmvUOVxqGp65pLQlUSK5l02Qz0Jb1ClvHKibNwIDb+AIDYqnE3lPV5RdR/wCKNSjhuKGP0xai SIiQyfBIYTtQhNx9keO+KERpHl/VrK6juLrzBe6gojKTW8yWyxSSH/dlI4lZCBtxVgPbrVVmWnf7 zD5nAlhnmbUPMcWuXMdnFI1svD0ysPMbxqT8VD3zQ63U6uOUjGDw7V6b6e53OkwaaWMGZHF/Wrqx bV/M35lW08cen6NLexMtXm4LGFapHGhWp+eHT5tTIEzMon/hf7FzYtPE1ERkP6/7UI/mH8xlndF8 tu0ZZwsnpIKhS1Kjj+1RTXpvkxk1FXxSv/hZ/UwMMF/SP9P+1DR+avzRJpL5TkoVKvxSPoaVAqu4 NMtkc3SZ/wCVZ/UwAxdYD/Tj9atp2s/mBezC01Lyz9XtSD6jNDHIgCiqUHDf4u1Mqz5NRGNwlKR7 vD/Y2YceCUqkBEf1/wBrIxqnm4CgglAHQfV/+bcwfzmu/my/0n7HL/K6Pvj/AKb9q38wZlbVQyWc 9wulxfXdSmikt4xDas7kMBOau3+juaJQinXOuxnbd5TLG5WO77E1vfK/lXVFfVJdItdQubiFWWSW NC0qhQYwWcHwG5youQGJvqXljRdX/c+UYY7uwdo7e6gl09SFBMSmrSxupbl0YVFcDJmukeYIr619 a6hOmy+qYfq1zJF6nJVDf7rdx0NaVrTfChMfrVtWnqpXw5Duafr2xVWtnSR43Rg6FhRlNQd/EYoS S1tNe/TV01zNy0uQERKh4AKqAFCqrKeXI15H6MskY1s0QjMS3SG/8t6pplu8p8za5cRgMRBDHFcS EIn2Q3okj4V6kip71OVOQlVvrUKvEx17zG8cZUsjacxDhTUqSLbl8XILilkmi+UdY0/ULe6fzNqF 7axoRJZ3IjYSE14lmK8hTl8+m+KGUYUKtuCZKAVJVwB/sTiryq58mfnQJ5LiLVbjik9LW3ivYaej I9GaT1dPI+BdwDzNPfqpZJo/k3zybazl1TX72G9idzdQQm3uIpUqeCl2tYN6AbrGv3/EVVb/AJV/ 5iEUca+bNaHptzEhFkXO1OLE23Fl77r/AAxVONF8v6tp0bLdaleaozDd7pYRvUmoEMcVNqCnTbpW pxQyWxR0twrAqanY4EvMfzb13XdKuoX02aSFHmVZ3ja1D0EakKou5Io/i9jXMgfSGg/UWF/40/NB EC24s71njgjiZngSQTSRjkZVS7K/br8KfIVrXDZ7gtDvKovmX83HuJYoliufTdkIt4LcsvE0V2Da lsj1+ezdNjjv3Bdu9Ev5g/N1oZ5BYNF8TPbRiCB5OHqoqo/+5ALy4cyabEdwdsNS7kXHvUv8Qfm9 9YlKWjmOGSJPQa0iDPC7tV1l+vhGdUUcvhAqemNS7vsW497PNKk1pbNf0ncrLcsS1YkaIKp3VSpk l+JehIahy2Me9qMu5S886Xp95qsL3sSlY6cSY5H9U+ox9J/TZeaj+U+J8cxIk9Px+r3t2Q7/AA/H v9wZVGSY1LLwYgEp4GnTINweI+Zm8vJ5t1RZUmkkactMijS+R+0XHOTnI0RKiquOS/aHQjAySr0v J66gLa5jVLJvS5SNPo4VGojlxHHGzKXWMh6bfhirrR/JkdsHia4huYE5ykvpDtwSTlxJZWUcWVQl FAao260Vev8A5bwaemnrJp+qTX9szIv1eUQL9Wk5NI8fG3RED1l+PruMUFk2FCS+dGhXyrqfrOY4 2gZWcJJLQHavCJo3YDuAenj0xSHjdvblre4lOt30CRxDisdpq3Boo3ZgFLz8qcAD2oOtN8CUXBBa n6pI2p3sdvcOI57X6trRBckCShFxUFg57nfx64qzf8sdY4Wp0W6mvZ7nnLPbS3dpdQAw8hUCSdpa 8WbarYoLObm2e6s7q2SQxPPbzRrKOqF4mUNsR0rXCh53pfmzyhLGmmweYNLurq3VvUkeO49UhSqu X/fAV2+jcjviq628yeULaKOb/EujyJLy9OeYuygxkcySbjgCDIoo+3QUxVLbmLQHvJwPPNokolIa 1ilqUZ2oIwgmLfaPEDx264qm1p5C1C7tYbu28xyS29wiywyqslGRwGVh+87g4q9D8maTcaVoi2k9 015IJHb1mBBo3bct0+eApY7+YJ8sQ3kDa7ZS3kU8lIjHbNdLGyoN2VFdhXtt1ywZKFUwOOzbDLa5 /KmNeemeXXnt0YSJcWmnxFC6RMwZfhVgyjkvSobbvh8XyC+H5lE6Xr35aWuozTWGnXNrqEoWF5Es JI5JAq8lSvpjpGgYA9qU32xGaugQcV9Sn2neZvLuoapBplut6txcKzoZraWBKKvP7UqJ1HSlcl45 Y+AGQ/oyD+Z/vH9MfHkvgh46Mg/mf7x/THx5L4IY1+YGgeYdQvZZNMiWcyQiC2ZpfS+rTeo5M+/+ spqnxfBSm+RhLlvVHfzFckyjz2vbbyPeysRTfVBE0x9f0+JuFUA86U5hW5L13oa5WWx5reat56XX 7/TTFbzWzvPJavPbWrgxLVFEjLcxniwIryj5b0wMkF+lfzFttxp9pFOUURwNa2QLLVQY4yl9UhR8 QqO2Ksp0/wAzm5EUFx5dka5jWL1ZCbHhRgV9ReM7/CSpAAJ60xVPPK+uy6ncFW0i500KVcyTegY3 JbjRWhkkqRx3+j2xQnXBSSBitR1FcKLS7XtFTVNLuLUG3M8kbpDJcRCZELqVJ4MKbg0/r0xSxKT8 tr0KFiXQSqRsI0bT2UB3h9JgSJGPFqLX2FMCbasfy21KwmivLGXRLXUIhJxni00gqWVQjITKWUj4 +XiD08FFsn0bTPMtve3MmqavDfWj/wC8sCQCEx/ETuwO/wANP8xUqp3EgDE8gfgfYf6pwoeTf8rG 1qDUoUvLnystlJzfnFfTPJ6Iqom/u+AUSAhiT4j3xSqp+YDyXH6JhHlg3NxNH9XtTqR43MNwoZSo W3ajyGROIIPKpOKsgnn/ADBX05ovLujvcMaTH9IS1CV2Ac2ak+J+WKsh0uXV5Fm/SVrBbFZCtuLe Zpg0VBRm5Rw8Wr+yK/PFDI9O/wB5h8zgSwz8xEiaW3EmhR63VyKPLHCYaqvxI0n7RNKUI6VrUKCq wz6t5bMS18giX01V0QS2DRrE7MQyB5hsyjkAF3/HFKrCfK97CjS+RaejWNkYWVVkQBQq8pVBWgYc iR9n7lv+l3egaZdSXlp5PhsjZ+oYtRE9iOIY8eIk9QmNmV3HGu3TodlU2T8wb24WI2Wgz3Ds7pNE LqzDqVJpxUSt6nMKxWnhiik30jXdYvboQ3mg3WnRnnSeWS3dBxoRy4SE/EG2oDvWvSuFWRTRD1Xr Io+I7b+PyxQs9Jf9+J+P9MVYNqP5cTX9/dy3C6FLb3E7SosmnyGYCRviLSrKtXKAVNNzv2wJtBN+ VN29ukMh0BkVOHD9GybGgXlz9b1K8FA64raYaF+WVnBJL+modGvoHVSI4LAQ/vhuzsWMla16dPYY rbLNH0LSNJHpabBb2kTOrOkK8KkUA6DsBQYqlkHl1Y9Vu70ztxu0ZHRKo1GVV3cH9nj8JFCK5ZKd hohiMTdsf1/ylomjadNqQGoXMdvGWdTql1GQIxyQKTJ3ZVXbfK29LbP859CjtUijsJjFBEnFnvLJ m40CrzZ7itSetTXvitMoT8x/IrRep+nLMAVqDKtRSpO1fbt17YVpOdN1TTtUtFvNOuY7u1ckLNEw dSVNCKjwOKEDB9s/6j/8QOKsPtj5+RZVk0rSOJaqrHNKgKsayV/dvViWZh59+tQq1EnnUNbGPQNG itykT3ELXciyRzKdyhS1dGCKBx6fRiqs99+ZKv8ABpGlSJRag386bsKt8X1VtkO3T4uvw9MUphpN z5qmvWOqWNpZ2Hoq0YhuHnn9YhSyuDHGgVtyFQxr7YoZbp3+8w+ZwJSDzbY+TrpkPmK2huEjYej9 YRJAGIFeAYE7gb49LQZVt3sZ17TPyY0sW51eys7cXqcLZmiQl0jCj4CinoCoFMJSDfJQjb8iJIPP TTTCvp+tJGFgDFFXnyKU5GgFTt+OBVjSfkNDGs4XTVWOSiGNYqipFXVVFdjTcDb6MVXwal+RNpdQ Xts2mx3SODBLCsJkVgAARwWopTbFU7tvzC8gXNxBbw6kXmuXjjgTiw5tNtGBVB9rtitLPN9pJJqU NyL/AOpxWxYyqzOqfFIKOxUqu3GnxbHLITINid/fzcfLCRNjlXdy80PrfkXQL+7udVuBeG7kRTIb a4mjZvSUcQioyivw9B3yDkAsPm0zQbG9pbaBqHG1leL17bU41RwjUBk5XCHkwjHJW3AG/TALNNI8 p+Vp7SJ7n9I6POhMUFtcanKJAvwj4AkzrxJKgU9vbFCa2PkvyZZ6mupQTyfW1uS4ZryVgZ3NOBUv xJrtQiuKswi/vE+Y/XhQsxVJPOd61r5cvTHcLaTPE4SeSvBQBycs3pzhfgB6ocUh5Ml3rbwy3Fz5 msyzo0kDR30SqwiBnYui2VWpG6kqV5Hw7AJR+nap5lvb7T0tdcsLzUGcRS2kF/afvBGQxYRmzPVV blx8PkMVZn5D07zvpRey1qK3ls5WknF1HMpdHYj4DGkECnmasTigs2g+2f8AUf8A4gcKHjcn5eWe rTpG+v6TepbEQ3Udu15FNxLK3Fnhv/tIjDj6itvv+1ilMT+XWq+qJZvNEck7oY5rcPeQwSQsCHHF bwsGIbaSpIO++KE00fyHodt6f1/WbqbUIWLSR2+p30MALHmoWA3LlV4ivEmn0YpZNo3lzTtKEZs5 bp1SMxIJ7q4uFKk8q0ldwW/yutMUMr07/eYfM4EsW88z2dsrXVzdCzWKv75igUKVHIHnTc02wSyC I3R4ZkfTzr9S6w+r3Wj2lxYss6SxpLbzzqTyWSjliPhIJBrTbLJg2wxkGIp59H+YXm1ULyeV441S qOzR3qE+/EWznj8dOp6/PINtJ7pfnXS5LeJ7zRLq3nIk9d4bGd4UKAEjk0SOahwPsdcUKx88+Vqx xSafeI7pI0cb6fOCWiVmkjX4KcwE6D2xVPdIutL1SyivLa2aOMEhEngaCRGVqn4JFUj4t6jCrHPz OmtWvYrO60+e8t5CZH9GSSNX4ybRPwBBHf4tslExBBIs9Nht5/2OPmEjYBIFb7kX5M0QgopAoCAQ DtTIlvDyLzNp2vS61cyLoGlXEHqzNDIbW2uJ5R67rxIe4j+Kkiu3Qk/OmBkldxY+ZZxLy8t2Lysi zQRvaWUbqVAWjpJcu24KionNRtTc4qi7Sz8x21yZbLQrGC5hkSS3aK0s2mc/FwYFbscfskcuPXoNs VevaFPfXGn2U2oQm3vXRDcwkAcZP2qAM4pXp8Rwobh2TS5rprWOZjMtdjGQpp14sTxbp2OLHiSK8 83/l3q8E2kT61Awuy1rJB6npSFmb0yo+JWBr0wMmMjS/yX/Rxji1l44QstwhS9n9RQ6fvCimQkko tOND06Vril0f/Klh/pw1mRY5UaUo11cqjCasbExs4+IhyCKVpucV3dHF+SNlbmVdXBirEitHdTSY /TPwcPSk5J03IpXvirJfy/tvIEUuo/4VlMstB9eJMrGrLI6VaUk78m6YoLFpPy+0y8iMdq3lhppZ HPKRpiSRyKnqLVohcA8lL/a59QelaYVaj/L2M2UMPreWvq/omKZo9MCh4ZZljK0ufhH7/cLSvxb/ ABYqyK18k+SodJSPWbLSbudYljvLv6tBCkgqnGqktxX93HQFj0GKGQ2KaLpyQ6XYC3tERT6FjDwj AXcnhGtNuvQYqyPTv95h8zgSl2safDeySRXFuLiFqVR15KaAeOSjIjkwnjjIVIWoSacklt9WaA+g AqiNVKgBacQKUpSmAm2QFcnnFt+UnmaCO4t4taMUTgG3lT6+GRi1Xoguwg5Ab0617DbAytt/ym80 ИпМГсУкЛпШ2ГЯгржХФбх9зсР9ОК2у+ЛТвО41С3М17бПп4д2уУйтнСУпКемилнкХ7ВеР8Ом/РКн nozf77b7jhQxvzhYeYbnVopdPkPoRELYlotJuf25GLiqBKjjxO+4O1G1usjmMvRxctqNAb7339Pt dhpZYq9fDz6iz8Pt+xPpJY4YGmndY441LyyMQqKFFWYk9AM2IcAvC/Mc3lk+ZtSded0I7yV7iD6x pcMbtsXPpywhypDMhctWg3OKUs/50zhZrKJpZIY5XaGafSo0rwPFCyj4qsnwsF/a64qn2m+UdUuN Rsbt9FvoLZVLW17B+iXkEkzF0uTKiRt+79QuAo+0BTFXsukWk9nbQW893LfSRk1upwgkerEjl6ao uwNNhhQxq0v7U+ck0zhO8kcctwg4EQwcaRrycooJdZG4gO3v2yQlIg2KHf3uPURIVKz3fzfxyTPz G8unaVc6hp9lBNc26PLxaNmYlVLDiIwWJ50yDkMDX8ytYjJaTy5BDybgjNFfrycgcaH6l3PL32+9 TTKJfOXllJWgfTLxnQEfDp1wQWH7KVjBapG1BTb5YoQ8fnPysOE36Dv41nPKWU6ZL8DoAAJOKFqj lQEAj3xVm1pBBHK7RxqjMjBioAJCoQtaeA6YVeFSeXfyst7ie4fzXFHDIV1IRmwsVKgo8cUwZbVa hZJAVNKV2NSxxVN/LmnfkTpsUkdzqOj6pcSyPGLm6hsYio3QxKIYoU+ZpU8vAriqYxW3/OPKksP8 P8nTiVleAkoAGB4yH7NEHE9KdMVZB5Tl/LDUL+S+8rjSp9SSMLNPZrD9ZWLZAGKj1AvwAb4q9C07 /eYfM4FROKuxV2KuxV2KuxVJLj/eiX/Xb9eFCmQCCCKg7EHFXnd95c/MM65fz2tyBp9x9Y9FPrUY cB+RiFWtHZKHwb4R3NNwytLo/Jf5k04XF0s6Mp5MLqNTUAhFNbSSijitabmpqTXFbRum6N+bNrcr HJe/WLe2dTGZLqFelRSSFalnJJvsG6e3jihnWgya9InPWIbe3mLjhFbO8gAr+07BanoNh+ugKo6m KEl85XRt/Ll8R6qloZB6sKSOyAKSWpE8L9qCjDfFIeTSQmSCzml1e4mlCh7aF7DUiWNtCsvH/ehT zKgftUZtvkEqnl7SjcvawWOqvbXcsjtC/wBV1VIeJQMAZGmjjKkxhvjXrTFXoGjeRtA9C3f69cXl 7aOplvIr24JaRAVof3r8R1+Gvc4otmch3z/qP/xA4UPK11fyxDdW1u3n24SczBPQuLe0X1viSQwv ztvb+7kAHEggMMUppoXmn8v7SyeC481w6488/retePbPIpYIFASCOJVQEAgle/Xpiqbj8wfy5kC/ 87BpbCQlFJuYKE7VUfF7jbFVkn5i/l3aXMSDa1YxXCuYpUV15GRWClPh+06s26jcYoZ7ppBtQR0q cCUVirsVdirsVdirsVdxXwGKtcV8BiruK+AxV3FfAYq7ivgMVcyrQ7YqxiLV9NkmeL94gSp9V1KR sBWvF2AU/ZP3YWAl+Px+O5j8/wCYf5Y38E1nc6taz28g9KeOUgxsGB2PJeJB4n/OmBnSLj8g+QPR KpoloYpCXr6aGvIhtjToSB0xW2/+Vf8AkT10nGi24kjIaOiKACCTUKPh6nwxW010vSNE0q3Ntpln HZW7MZGigRI1LkBSxCgb0Ub4VR0Xp8jQGvB+tP5Tih5SyeQrd3lltfMjzoqytE/6YuOaclbjQNJF 1AVl22qD8NcUshj89+VOEU8djecLuQwySDTrgcJBwUrN+7qp+NRv+oHFCrN5z8vNM1rNpeotJIWj CHS7p1deZiqXERRUY1+2Rtv0NcVbXz75Ze2F3HbX0sIDt6iabeEgLIYm29HlXmu4G/cim+Ks80mR ZLJJFBCv8QDKUah43VgGB9iMCVlxr+g20zQXGpWsMybPFJNGjKeu6lgRkxjkdwC0y1GOJoyAPvCn /ijyz/1d7L/pIi/5qw+FPuPyR+axfzo/MO/xR5Z/6u9l/wBJEX/NWPhT7j8l/NYv50fmHf4o8s/9 Xey/6SIv+asfCn3H5L+axfzo/MO/xR5Z/wCrvZf9JEX/ADVj4U+4/JfzWL+dH5h4+KPLP/V3sv8A pIi/5qx8Kfcfkv5rF/Oj8w7/ABR5Z/6u9l/0kRf81Y+FPuPyX81i/nR+Yd/ijyz/ANXey/6SIv8A mrHwp9x+S/msX86PzDv8UeWf+rvZf9JEX/NWPhT7j8l/NYv50fmHf4o8s/8AV3sv+kiL/mrHwp9x +S/msX86PzDv8UeWf+rvZf8ASRF/zVj4U+4/JfzWL+dH5htfMnl2RhHHqlm8jniiLPESSdgAA3XH wp9xSNTiOwlH5h5p5e1u5m85tYy25LUnaSAB/wDQwhojPViKOKqDTeu1BkpA77bbb3z+HSljEWPj t3Mj8yepp2j3N9p9jbzSwRu5haIsXop4hVjHI/FT6MpbmHW/5mecJgD/AIdALA0UrqCmoqStTaU6 Kf1YpplD+f8AQ0KgwaiSy8hTT7zpSv8Avr7/AA74UUiNM84abqOofUYLa9SblIrNNaTQxgR/tGSR VWjdt64rTIIPtn/Uf/iBxQ8fude8gx3cK3en+Z7ieI8IfVTUpBvI0lOJfi5WtAaFitBU4pREui/l 7JJcOtv5iS6RVDQxNqyuolnoDGgbgFWVOe3wj7Q2ocVZXb+d/LlpbTQQW+pGOxQ1H6OvyWo3EhGe L94xJ6gmvXFCbaX5isNTuZbe3juklijjlf17W4gTjKKqA8qIhbxUGoxVlOnf7zD5nAlgOsWup2/m TUJoU0qZDMtxxvJYxIq+kqEopYEKdjvmZHJDhAJLq8mDKMhMREgm9/dSm8+uL6jPZ6Co5HnWWMBS x2h39jWFqfI+GHix98kcGf8AmQQkGp3kU1wvDy40oV5pla5i5JGryMzEGT4VRhJv2of5dkzx98kR xZx/BBTim1A2q2ajQWNtPHI0n1iLnyR1mCMefRuh9jh8THd3Jj4Gfhrhhzv7bVWXU43il+raBGDJ 6wHrR8ZGVSrbF9/titMfEh4yXwM38yHO1WWXWpmDG20AKqrGgWWMcS1SKHnXkw6fLbvgE8ffJkcW c/wwQ1sNXiadz+g5n5cJ2e4hYAsEPBhyoKrH86E5I5MZ6ljHBnH8MPxX6lmp6bq2oWctmYtHhe2W KG5miuIxJGYakB/i+FjyNajDDNCJuywzaXNOPDwxHL7Eh/wbfVYfX9Oqp4sPrkOzAA0O/WhGXfm4 OH/JWby+a7/BOpcBJ9c0/wBNmWNX+txULu3FFBr1ZtgO5x/NwX+Ss3l81yeRdWkmigS6sXnnBaCJ bqIs4U8SUUGrUO22P5yC/wAlZvL5prpv5ZearbUbW4ljiECM0cjkSAnirAn9WRnq4EENmLszLGYJ rYhk9rpWuR+ZHvZLyL9E+i6Laor+o8jspDyMzFfgCkLxA675rIgAHckn5D3O/qRkNgAPmfereagT 5d1ACZrc+i1JkSWRl9wkDJKf9icWwPH7KySUMINYu5LmUNHKslprBQJN8G4Nx/ltvv1r74Eqqwx+ it0ur38lpKPTWGO21c8XCjnM6vch4iAqDStAQPHFXoXkPy9rekx87jU1vdNuIUMEDR3CyIdirVnm mZahm5LTrTFBZlB9s/6j/wDEDhQ8x0yb6heLeQfl3HaSW6SC0uo57EzAM0jekhqOAZz05cRy+jFU 7svPmq3UjInla+DIXRkFzpxYui8iqgXO9KgHfYke9FKu/m3zEkyj/B+ptCVUmRZtPLBj1UqbkdPE HFWRWc8txaQzywPaySIGe2lKF4yRUqxjZ0qPZjihPNO/3mHzOBLyj8zNDuL/AF6/litIJGC20DNJ oQ1KSWORC3D1lljZkRo+TBtgeNB3wqkjGNLiO2e2W9WFYYrcL5WnZIHliLIDxJT4VnKlapw3HE12 UNRPARwyXUcDwA28Om+vN5ZcNG8oErPKkUkS/VzAzh2ZQqM1SeQoFKAs9AFxpFlNBZW00cchgKye T1V5DISWKIZE9MMB8Zpw3xVGT6Tb3Gj29hfWMckLR3RRY/KdwoRmsYfRkSjSem8cj1LV+IjhtxxV qCxv55tPhhtUj+u8rnk/lWRIxPBJIsMknqzfu+AAIVia0rXcYqlx0e2kePT4tLgRZJSbpR5NkSPn FJKTIGeQRqqxSBF+0fA98VTC5027W6McenxRz3ykXVz/AIUkcTOsjwtHKVkHAMDyDs/FhXdVpiqj Y+WotQ1VUl0mykgnvbVHiPlF4H/fNzkb1ZpeEa8Yzzc1+nrirObL8p9Us0tfQutEV7f1WbhokMa+ oyt6LxBZax+mzAndq+2Kqz/lx5kk1C11CW/0ia9sIZVsbttJiEsU7SO8cobmSFXnuiFatU17YqzD y9Z+Y7SxmTXtSh2S7aQtFPb231RFi9NFCenzm35qzE8u/YYFQ2FCSecrS9uvLl9FaBJJPRkP1eSO ORZPgPFSJWRNmo257YpDydNK1a3gjFr5csY7mNpoZZTa2cUnqNGEDIWuzX4yzcfsldqU6hKpo8MN pdRXV/5d01tLWUG4nS1s14VDD++a9cRBJBQ1G5qMVeo+VNaF7bPbnThpSWvCK2tTPBKTFwqppCz8 fh7YUFklonOcIduQYV+anFCSp+T/AOXSRtH+gbFkeQzMr28bgua7/ED49MCVay/KvyJY6jHqVlo1 nbX0IAhnigjRkpsCtBQGm1RvirIP0XH/ADn7hirv0XH/ADn7hiqJt4RDHwBqK1qcVSTV/Ivl/V9Q F/fLcPOKGiXVxEnwlCKpG6rT92NunXxNVUnf8m/I0ls1u8V80blS1dSvyaLX4a+tsrczyA2P0Ciq Jvvyt8qX1vHBc/XTHFJLLEIr66g4mbiGAEMkYI/drStfvJq2qnZ/lR5WtVISXUJHdWWaWS/uWkfk Sal+fIEcj9mlf2q0GNq65/KTyXc+p60d6wkVU4/pC9AXh6fEoBL8LD0V+Ib9a9TirVv+UXku2tjb W8d5HA5JlUXt1yckKu8hkMgACABVYL7Y2qov5U+S0vJbuOC5jknjeGVUvbtIyrxeiaRrKEVuGwZQ D364qpR/k/5IjaJkivawuZFDajfOCS3JuYaZg4LbnlXFUwj0fQvKVpd3tmXjlmQxxx3N1K0buGkl jjUSuUT45GApTbboBiqV+VvzHk1LUdRttYtYdJt7QILW4e5hcTTV/VICuxUAKvHl13+hVkSebfLL khdTtyQaEcxWvyxVVsfMOh6jK0FjexXEwQuUjYMQooDWnzyPELrqy4DXFWwQnAVpzWvz/sybBCav pMOp6bc2EsoSO5QozgKxFe4WRXU09xilhH/Kk9D9UyjUHLuGD8reyZTy8Fa3IUewwLaP0v8AKnQL aeWXUWh2UOCqJPbWyBOW7GsUSMSSWPWnxdO+K2nVl5J8q2N9DfWWnWtrd2/P0pYV9Mj1AQ1eNAag nrhVkFkgF0h5A9dh8jiqa4FdirsVdirsVdirsVdiqW3fmXQbO7FndX0UN00kUKwu1GMk7KkSAdy7 SKB88VTLFULqmoQ6dp899MGaK3Uu6rSpA8K4q8b0bzj5N0bzRNq82sahLNFC1kunT3Nq8C8nQu1F IYspjPxFu9AMyfyuU/wtgxS7mUL+enk4qxLcWAJUGWChIpQEh9q4/lMv81fCl3IS7/MfQfNc9hpe nM4uTPJIQjxSSLElpNzdURyWZa1CrU5Xl0k+A8XpFM8YMJCRHI2xw2VmsSyPeeZFrX1I/wBFXbOh UqrBlRmJ48+q1Gxp0OaT+Sz/AD/s/a73/RBH/Uo/j4KVommXN5Bai/8AMkT3EwgR5dIvURSxADO5 2Vd9/DvTH+Sz/P8As/av+iCP+pR/HweoeVfJM2gXc9y+qTX4liMYjlBAX4g3IVZvDMjS6M4pXxW4 PaHaY1EBEQEKN7f2JBqltbN5qt7xmkBg4I8oUFPUUKG5CnLmOXwnNoDtVPPyHrPdshdT/LLyrLdX GoyNfxz3MzTO1tcT1Ek0lWKpHyoCxBO21K9BlLlWwmaz/LM3pmbDzFHdxhQwkS7LDiiqp5Asasi BuvTw2GKWUaR+XHkzVtMW/t5NTNveRun7+5uI3KfEnxI5Bp1oCO+KLRb/lF5WYECfUF5KUal5Mao a/CeRO3xHbFbTfyR+XXlvy1rZv8ASxOJ5oTbuJZWkXhseh7/AADFbZ9irsVdirsVdirHPNf5geWf KoJ1q4NuPT9Vdq8geQCruKseBouKsiR1dFdTVWAZT02O/fFW8VfPuvfmNAdUgm1PQrPUdTthBcwX 5sQ/B3hjlVoy8pIKnjRuu3bLo4rF21yy0apF/wDK/wDW+FDZNy2+IWx7V7GU7dMPgebHxvJZL+ce sa/HHoj2xg/SDpbvcfViQvqSKtePrdAPfHwa6r4t9EHq1l5R/Tmp20Oi6DPLDc3cdJLvVkk5QmVi ZgkLhWpA9eIKnj8Lb5MavL3uV40u9CWh6df6xaaZaeXfLM1zfLOLaEahqys8loT69C0IHwhl+E+ B37K/nMvevjS73rUP5Y+R9HtJdTs9Igs9RhtZv3hmuHjQyQMkgJ5VK8WIrStOm+RnqckhROyJZJE US8TXX/Liad66RaNdCUR2Kx/Xdem+GFuMcCL9VZg4alE4/tAinXKGDM4fyp1240QzPo1pPd+mxsi Nc1cMyTiPkjPIqtxKp9hhSvhUnFXreh/p9Y7uLVba1t4YZWj036rLJKWtlFIzL6iJxenUanArDNf vEt/MGnxDT57uW6niSsXqCILX4pZCDw+AdmG9MlHjJ5emuf6PsDjz4Adz6rG2+/Lfu6n5Mmml9KP nwaTdV4oKn4mC1p4CtT7YG981xQQTm4uY9YuLGC3dy0sdtfl0V3CkHjO0Y9R3B2ck9Sa7EMk88u3 nlNIJLTzFfardvBIWiSBb9UKkBeTqZJK8hHUUpt+Cr1fy1oHljy8ZX0++dxeBR/pF2ZlPEs3wBmI qS5Jpihkmialp17dVsrqG5ETFJfRkWTg3E/C3Emh9jhVP8CuxV2KuxV2KvJPzatPP0/mW0Ty69sb NrVGMVxem3YziSQNxiM8VRw4/s+OFWHySfnavF3vrNRy9IH9LkDlQtx/3rpyoCcVRkWl/wDOQlwW kh9KUKSrGPUpCobqRRbqld/oxVlN361nqttosV35n0+S2t7K2MenwxzaevNIof3c0ySgiNm/efEW 606Yqlks721JZtf88SFBNHwFmjlOaIQ7ejb0JXkrLWv2WFPt4qzzyB5sj1qz+q/VtWS4tolkuJ9X tGtJOUrv+6NVRGZONPgqKdycCsJ1VrSLXNQuf015ujAu5y1ha2kdxEGEzBkj4wSv6bcv3alqlWr0 rQqgbjUItMgsNUh2Hzxenm0rwQ2MTylTIYys8Lwx+ly9LqAvIVO5OKvSPJGkXsNqupXGtalqUF/B G8drqYh9SEsoLV9BVTf2qOtCQRgVkgtLUdIYxUgn4R1BqO3Y4qq4q032T8sVed615X8wXnmWz1K1 1CW3s4TH6lspcKRGSWqoPFufKh38MtjLZoljJldfHuZR6cn8p+45W3MbH5Z+RxcNcfoG2Mr/AGqx 1XrWvA/DXfwxS2Pyz8jj/pQWh+cQJO4O9evTFVJfyr8hrOk66FAJI6FNn47VI+GvE9fDFbZF5b0L S9GIttMso7K2Z2keOFOClygXkQO9FGKsjwK7FXYq7FXYq8n/ADdtJJ9cgh2czRvZCNZDoQ1dEkZ5 Ah9Ubod9lYFB1YGuFWGTaRbQXd1d29jHbfV7pIkVvJzvJA/GWX1laGRfVDehQuu26kj9oKs//LLR NftrSOTT7u10/SfrPq3unroZ0szl4Y25Ipl+ElWUM1G+JSvbFUm826fbaj+Zl3bOdMDP6VtxbUtR t7xpLiz/AHXO2iCwH+7biQ3QA1DVxVh9nL5du5tKvAto5IWJpZNT1/1ZFgmaRl4PDWVF9V+PqDuO xxV7do93+YMuo2jajb6aNHmRmmkt2l9dSQxjoCzIei1oT1wKyfFXYq7FXYq7FXYq891TV54PMENq L0pJI0awWweMIQw6SBviqxBpTenTfLBCxfT8fj72iUiDXur8fjyQ2peUNSk1CfUW826pZo5PpwJJ CsEYd6qoRk4mnLiCfi6b5W3p7p9/ZxWUETaol48aBGuXkj5SFdizcOK1r1oMVR6Sh2DI/JT0INRh Q3ybxOKrLi/Nha3F9x9X6pDLP6dePL04y/GtDStPDFXnafnz5plhtZofIss0V4Ykt5Ir4OrPOoeO Oot/tspqF60yfAO9hxnuV1/Orz0xgp+XV3/pT+lbn601JHEbS8V/0bf4EY/RjwDvXiPc0fzt861X j+X9w4cRlCl7yDCVgkZUi33DMwAPvjwDvTxHuUNY/PrzXo1u9zqfkKe1to5BC873v7sSEkcOYtit fgOIgD1QZkdHoH5dedP8ZeV4dd+p/UPWkkj+r+p61PTYrXnwj6/6uRkKLOJsWwf84r60g1+1ha9s 7K4MNvNzvtTu9ORo45LgMALDWUkK7dCG3r+yMCWFa82g2Bs4kl0mZQklrPb3usayDIblpoVEUfGT kvpTK3qj7LchXauKs/8AIX5oeTNP8vwW+o6np1krsDpsdveXN60sT/CGes5iil9QypIvEjtTtir0 1rGweUTtbxNKHEqylFLcwvAOGpXkEPGvhtgVdJaWsqMkkMbowIZWUEENQEEEd6Yqq4q7FXYq7FXY q7FXYq8k832ukjzFYx3mpPbR395bMbFSPUmmQoEERBDqpMUfqFQeg3GSiQZDY8QBo9KPO/k1yJAO 44SRY69OXzZ2yK44sAw2NCKjY1GBm8PuNC1qXW5TLodnJCJBHKZbCyNAwNJX4XKtxCksvHduNduC cDJPrK//ADC0y1fT9K0+JY0Ci0s4bW2CxvKGlblS9AX7J5V6s1R4YqipNc/Nr0KDTG9bkHV0tbeh UGjxurXu2wqGHWtNqYoZVBdajd+Rrm51FDHey2F000bQm3ZSYnopiZ5CpA2+0cIQXgGiaH5MbSLe 81AWwEMBe7V9X9OWaVkBVYoI7aV1ah71UEUZsvJLSAKQGqeUYpruyt9NvtOtlmgjdnl1ON05+krE u7iIRkVYcSB4CvdBUxQMXkjVJCPS1XS6rUKX1CCGjKFYj960dPt7HpWu+2HiY8JSbWLC90u/m0+6 lSSWLiJDBKs0ZDAOKOhZW6/f74Qg7Pqf/nHb/wAlfZf8xFz/AMnTlGTm34+St+YwgTW1klu9es43 094Z5NHtDPHxld4kcTJHJKk0TScgF3pvTqcizSLRhZa/rEdvZ+YvNdvJfo8sh2q1jggH7lmWVHkt 1bivVPiKk7CoxVnvljyVPok8klzrt9rMTKRFBfi2KxnlXknpQxHlTY70wKybFXYq7FXYq7FXYq7F XYq7FWPSWUUkkcsluryxGsUjICyn/JJFRkhIjZgYAmyNw3PbzyRMkbPC5pSRVBI38GDD8MDN5G35 fvHFdpDoGq8yxmgZo9HNZfVBQhjzPwqzUL/sk9wMCUNYeRtXtr6TULTRdXsb+JnmgaNdJqZJSA6B 6DYciVrUUGKvY7Q3UtrDLNbtbzSIrSwEhjGxALIWGx4naowoUNbilbQ9TUIxY2dyAADUkwtQYhD5 x03XLqw0uGGC61ZZhBFHNbNpds9vWOJuIHNn58JKAOVB4k9+t5DUCmaeajay3Mlne6wFumrJGdDs IxR4hG/EKzIuyL8KrT9r7WK370ku9K8mX93dXl/Jrz3FzIGjaDTLeFUUAAl4lkCb9ghFOvthssS Ae9KJPLvl5bN3UazJdmJDFF9SVE9UlhIruZCQoABUqDXvTDZRwjzfR3/ADj5bzwflnZxzxtFIJ7g lHUqaGU9jlOTm2w5PQZLOGRy7NKCeoWWRR4dFYDIM1v6Pg/nm/5Hzf8ANeKu/R8H883/ACPm/wCa 8Vd+j4P55v8AkfN/zXirv0fB/PN/yPm/5rxV36Pg/nm/5Hzf814q79Hwfzzf8j5v+a8Vd+j4P55v +R83/NeKu/R8H883/I+b/mvFXfo+D+eb/kfN/wA14q79Hwfzzf8AI+b/AJrxV36Pg/nm/wCR83/N eKu/R8H883/I+b/mvFXfo+D+eb/kfN/zXirv0fB/PN/yPm/5rxV36Pg/nm/5Hzf814q79Hwfzzf8 j5v+a8Vd+j4P55v+R83/ADXirv0fB/PN/wAj5v8AmvFXfo+D+eb/AJHzf814q79Hwfzzf8j5v+a8 Vd+j4P55v+R83/NeKq0UKRLxUsRWvxszn72JOKv/2Q==
  • UUID: 204d747f-a4be-b740-ade9-aac78bb9f5adxmp. сделал: a86b285c-da36-47fe-a21f-63e23b46494auuid: 5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof: pdfxmp.iid: 76da6009-2b3c-4928-83a1-0d2c7a47cdbcxmp.did: 76da6009-2b3c-4928-83a1-0d2c7a47cdbcuuid: 5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof: pdf
  • savedxmp.iid: 1e796465- 714b-43d1-b1b5-f653253e180b2020-04-13T11:35:08-04:00Adobe Illustrator 24.1 (Macintosh)/
  • сохраненоxmp.iid:a86b285c-da36-47fe-a21f-63e23b46494a2020-04-15T15:49:38-04:00Adobe Illustrator 24.1 (Macintosh)/
  • EmbedByReference/Users/rachellink/Documents/N2N6/Telework/NNSGG-0726.jpg00
  • /Пользователи/rachellink/Документы/N2N6/Телеработа/NNSGG-0726.jpg00
  • PrintAdobe IllustratorFalseTrue111.00000015.266972Inches
  • Avenir-RomanAvenirRomanTrueType13.0d3e1FalseAvenir.ttc
  • Avenir-BookObliqueAvenirBook ObliqueTrueType13. 0d3e1FalseAvenir.ttc
  • Avenir-MediumAvenirMediumTrueType13.0d3e1FalseAvenir.ttc
  • Avenir-BlackAvenirBlackTrueType13.0d3e1FalseAvenir.ttc
  • Avenir-BlackObliqueAvenirBlack ObliqueTrueType13.0d3e1FalseAvenir.ttc
  • Голубой
  • Пурпурный
  • Желтый
  • Черный
  • Группа образцов по умолчанию0
  • БелыйCMYKPROCESS0.0000000.0000000.0000000.000000
  • ЧерныйCMYKPROCESS0.0000000.0000000.000000100.000000
  • Красный CMYKCMYKPROCESS0.000000100.000000100.0000000.000000
  • Желтый CMYKCMYKPROCESS0.0000000.000000100.0000000.000000
  • Зеленый CMYKCMYKPROCESS100. 0000000.000000100.0000000.000000
  • CMYK ГолубойCMYKPROCESS100.0000000.0000000.0000000.000000
  • Синий CMYKCMYKPROCESS100.000000100.0000000.0000000.000000
  • CMYK ПурпурныйCMYKPROCESS0.000000100.0000000.0000000.000000
  • C=15 M=100 Y=90 K=10CMYKPROCESS15.000000100.00000090.00000010.000000
  • C=0 M=90 Y=85 K=0CMYKPROCESS0.00000090.00000085.0000000.000000
  • C=0 M=80 Y=95 K=0CMYKPROCESS0.00000080.00000095.0000000.000000
  • C=0 M=50 Y=100 K=0CMYKPROCESS0.00000050.000000100.0000000.000000
  • C=0 M=35 Y=85 K=0CMYKPROCESS0.00000035.00000085. 0000000.000000
  • C=5 M=0 Y=90 K=0CMYKPROCESS5.0000000.00000090.0000000.000000
  • C=20 M=0 Y=100 K=0CMYKPROCESS20.0000000.000000100.0000000.000000
  • C=50 M=0 Y=100 K=0CMYKPROCESS50.0000000.000000100.0000000.000000
  • C=75 M=0 Y=100 K=0CMYKPROCESS75.0000000.000000100.0000000.000000
  • C=85 M=10 Y=100 K=10CMYKPROCESS85.00000010.000000100.00000010.000000
  • C=90 M=30 Y=95 K=30CMYKPROCESS90.00000030.00000095.00000030.000000
  • C=75 M=0 Y=75 K=0CMYKPROCESS75.0000000.00000075.0000000.000000
  • C=80 M=10 Y=45 K=0CMYKPROCESS80.00000010.00000045. 0000000.000000
  • C=70 M=15 Y=0 K=0CMYKPROCESS70.00000015.0000000.0000000.000000
  • C=85 M=50 Y=0 K=0CMYKPROCESS85.00000050.0000000.0000000.000000
  • C=100 M=95 Y=5 K=0CMYKPROCESS100.00000095.0000005.0000000.000000
  • C=100 M=100 Y=25 K=25CMYKPROCESS100.000000100.00000025.00000025.000000
  • C=75 M=100 Y=0 K=0CMYKPROCESS75.000000100.0000000.0000000.000000
  • C=50 M=100 Y=0 K=0CMYKPROCESS50.000000100.0000000.0000000.000000
  • C=35 M=100 Y=35 K=10CMYKPROCESS35.000000100.00000035.00000010.000000
  • C=10 M=100 Y=50 K=0CMYKPROCESS10.000000100. 00000050.0000000.000000
  • C=0 M=95 Y=20 K=0CMYKPROCESS0.00000095.00000020.0000000.000000
  • C=25 M=25 Y=40 K=0CMYKPROCESS25.00000025.00000040.0000000.000000
  • C=40 M=45 Y=50 K=5CMYKPROCESS40.00000045.00000050.0000005.000000
  • C=50 M=50 Y=60 K=25CMYKPROCESS50.00000050.00000060.00000025.000000
  • C=55 M=60 Y=65 K=40CMYKPROCESS55.00000060.00000065.00000040.000000
  • C=25 M=40 Y=65 K=0CMYKPROCESS25.00000040.00000065.0000000.000000
  • C=30 M=50 Y=75 K=10CMYKPROCESS30.00000050.00000075.00000010.000000
  • C=35 M=60 Y=80 K=25CMYKPROCESS35. 00000060.00000080.00000025.000000
  • C=40 M=65 Y=90 K=35CMYKPROCESS40.00000065.00000090.00000035.000000
  • C=40 M=70 Y=100 K=50CMYKPROCESS40.00000070.000000100.00000050.000000
  • C=50 M=70 Y=80 K=70CMYKPROCESS50.00000070.00000080.00000070.000000
  • Серые1
  • C=0 M=0 Y=0 K=100CMYKPROCESS0.0000000.0000000.000000100.000000
  • C=0 M=0 Y=0 K=90CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000089.999400
  • C=0 M=0 Y=0 K=80CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000079.998800
  • C=0 M=0 Y=0 K=70CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000069.999700
  • C=0 M=0 Y=0 K=60CMYKPROCESS0. 0000000.0000000.00000059.999100
  • C=0 M=0 Y=0 K=50CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000050.000000
  • C=0 M=0 Y=0 K=40CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000039.999400
  • C=0 M=0 Y=0 K=30CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000029.998800
  • C=0 M=0 Y=0 K=20CMYKPROCESS0.0000000.0000000.00000019.999700
  • C=0 M=0 Y=0 K=10CMYKPROCESS0.0000000.0000000.0000009.999100
  • C=0 M=0 Y=0 K=5CMYKPROCESS0.0000000.0000000.0000004.998800
  • Brights1
  • C=0 M=100 Y=100 K=0CMYKPROCESS0.000000100.000000100.0000000.000000
  • C=0 M=75 Y=100 K=0CMYKPROCESS0. 00000075.000000100.0000000.000000
  • C=0 M=10 Y=95 K=0CMYKPROCESS0.00000010.00000095.0000000.000000
  • C=85 M=10 Y=100 K=0CMYKPROCESS85.00000010.000000100.0000000.000000
  • C=100 M=90 Y=0 K=0CMYKPROCESS100.00000090.0000000.0000000.000000
  • C=60 M=90 Y=0 K=0CMYKPROCESS60.00000090.0000000.0031000.003100
  • Библиотека Adobe PDF 15.00 конечный поток эндообъект 4 0 объект > эндообъект 5 0 объект [ 4 0 р ] эндообъект 6 0 объект > эндообъект 7 0 объект [/Вид/Дизайн] эндообъект 8 0 объект > >> эндообъект 9 0 объект > /Ресурсы > /ExtGState > /Шрифт > /ProcSet [ /PDF /текст /ImageC /ImageI ] /Свойства > /Затенение > /XОбъект > >> /Большой палец 31 0 R /TrimBox [ 0 0 792 1099.