Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT1-подтип): фармакологическая группа

Описание

Антагонисты рецепторов ангиотензина II, или блокаторы АТ1-рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств. Она объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами.

РААС играет важную роль в регуляции АД, патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также ряда других заболеваний. Ангиотензины (от angio — сосудистый и tensio — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа2-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.

Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС. Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает ОПСС, вызывает быстрое повышение АД. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях — увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.

Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемостаза.

Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам (в т.ч. таким как вазоконстрикция, повышение АД, секреция альдостерона), имеются локальные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в т.ч. в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.

В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути — с участием химаз, катепсина G, тонина и др. сериновых протеаз. Химазы, или химотрипсиноподобные протеазы, представляют собой гликопротеины с молекулярной массой около 30000. Химазы имеют высокую специфичность по отношению к ангиотензину I. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80%. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое — в плазме крови.

Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангиотензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др.

Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.

Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы.

К настоящему времени установлено существование нескольких подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4 и др.

У человека идентифицированы и наиболее полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II — подтипы АТ1 и АТ2.

АТ1-рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.

Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуется АТ1-рецепторами:

— артериальная вазоконстрикция, в т.ч. вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках,

— усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах,

— секреция альдостерона корой надпочечников,

— секреция вазопрессина, эндотелина−1,

— высвобождение ренина,

— усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатико-адреналовой системы,

— пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.

При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ1-рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД. Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.

Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ2-рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы.

Большое количество АТ2-рецепторов обнаружено в тканях плода (в т.ч. и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ2-рецепторов в тканях человека уменьшается. Экспериментальные исследования, в частности у мышей, у которых был разрушен ген, кодирующий АТ2-рецепторы, позволяют предположить их участие в процессах роста и созревания, включая пролиферацию и дифференцировку клеток, развитие эмбриональных тканей, а также формирование исследовательского поведения.

АТ2-рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т. ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Показано, что количество АТ2-рецепторов может увеличиваться при повреждении тканей (в т.ч. сосудов), инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Предполагают, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз).

Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ2-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ1-рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в т.ч. подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.

Физиологическая роль рецепторов ангиотензина II второго типа (АТ2) у человека и их связь с кардиоваскулярным гомеостазом в настоящее время до конца не выяснены.

Синтезированы высокоселективные антагонисты АТ2-рецепторов (CGP 42112А, PD 123177, PD 123319), которые используются в экспериментальных исследованиях РААС.

Другие ангиотензиновые рецепторы и их роль в организме человека и животных мало изучены.

Из клеточной культуры мезангия крыс выделены подтипы АТ1-рецепторов — АТ и АТ1b, различающиеся аффинностью к пептидным агонистам ангиотензина II (у человека эти подтипы не обнаружены). Из плаценты крыс выделен АТ-подтип рецепторов, физиологическая роль которого пока не ясна.

АТ3-рецепторы, обладающие сродством к ангиотензину II, обнаружены на мембранах нейронов, функция их неизвестна. АТ4-рецепторы найдены на эндотелиальных клетках. Взаимодействуя с этими рецепторами, ангиотензин IV стимулирует высвобождение из эндотелия ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. АТ4-рецепторы обнаружены также на мембранах нейронов, в т.ч. в гипоталамусе, предположительно, в мозге они опосредуют познавательные функции. Тропностью к АТ4-рецепторам обладает, кроме ангиотензина IV, также ангиотензин III.

Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, в развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС.

Научной основой создания лекарственных средств, действующих путем блокады ангиотензиновых рецепторов, явилось изучение ингибиторов ангиотензина II. Экспериментальные исследования показывают, что антагонистами ангиотензина II, способными блокировать его образование или действие и понизить таким образом активность РААС, являются ингибиторы образования ангиотензиногена, ингибиторы синтеза ренина, ингибиторы образования или активности АПФ, антитела, антагонисты ангиотензиновых рецепторов, в том числе синтетические непептидные соединения, специфически блокирующие АТ1-рецепторы, и др.

Первым блокатором рецепторов ангиотензина II, внедренным в терапевтическую практику в 1971 г., был саралазин — пептидное соединение, близкое по структуре к ангиотензину II. Саралазин блокировал прессорное действие ангиотензина II и понижал тонус периферических сосудов, уменьшал содержание альдостерона в плазме, понижал АД. Однако к середине 70-х годов опыт применения саралазина показал, что он обладает свойствами частичного агониста и в ряде случаев дает плохо прогнозируемый эффект (в виде чрезмерной гипотензии или гипертензии). При этом хороший гипотензивный эффект проявлялся при состояниях, сопряженных с высоким уровнем ренина, тогда как на фоне низкого уровня ангиотензина II или при быстрой инъекции АД повышалось. В связи с наличием агонистических свойств, а также ввиду сложности синтеза и необходимости парентерального введения широкого практического применения саралазин не получил.

В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ1-рецепторов, эффективный при приеме внутрь — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства.

В настоящее время в мировой лечебной практике применяются или проходят клинические испытания несколько синтетических непептидных селективных АТ1-блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан, олмесартана медоксомил, азилсартана медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан пока не зарегистрированы в России).

Существует несколько классификаций антагонистов рецепторов ангиотензина II: по химической структуре, фармакокинетическим особенностям, механизму связывания с рецепторами и др.

По химической структуре непептидные блокаторы АТ1-рецепторов можно разделить на 3 основные группы:

— бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

— бифениловые нететразоловые соединения — телмисартан;

— небифениловые нететразоловые соединения — эпросартан.

По наличию фармакологической активности блокаторы АТ1-рецепторов делят на активные лекарственные формы и пролекарства. Так, валсартан, ирбесартан, телмисартан, эпросартан сами обладают фармакологической активностью, тогда как кандесартана цилексетил и азилсартана медоксомил являются пролекарствами.

Кроме того, АТ1-блокаторы различаются в зависимости от наличия или отсутствия у них активных метаболитов. Активные метаболиты имеются у лозартана и тазосартана. Например, активный метаболит лозартана — EXP−3174 оказывает более сильное и длительное действие, чем лозартан (по фармакологической активности EXP−3174 превосходит лозартан в 10–40 раз).

По механизму связывания с рецепторами блокаторы АТ1-рецепторов (а также их активные метаболиты) делят на конкурентные и неконкурентные антагонисты ангиотензина II. Так, лозартан и эпросартан обратимо связываются с АТ1-рецепторами и являются конкурентыми антагонистами (т.е. при определенных условиях, например, при повышении уровня ангиотензина II в ответ на уменьшение ОЦК, могут вытесняться из мест связывания), тогда как валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан, а также активный метаболит лозартана EXP−3174 действуют как неконкурентные антагонисты и связываются с рецепторами необратимо.

Фармакологическое действие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангиотензина II, в т.ч. вазопрессорного.

Полагают, что антигипертензивное действие и другие фармакологические эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина II реализуются несколькими путями (один прямой и несколько опосредованных).

Основной механизм действия лекарственных средств этой группы связан с блокадой АТ1-рецепторов. Все они являются высокоселективными антагонистами АТ1-рецепторов. Показано, что их аффинность к АТ1— превышает таковую к АТ2-рецепторам в тысячи раз: для лозартана и эпросартана более чем в 1 тыс. раз, телмисартана — более 3 тыс., ирбесартана — 8,5 тыс., активного метаболита лозартана EXP−3174 и кандесартана — 10 тыс., олмесартана — в 12,5 тыс., валсартана — в 20 тыс. раз.

Блокада АТ1-рецепторов препятствует развитию эффектов ангиотензина II, опосредуемых этими рецепторами, что предотвращает неблагоприятное влияние ангиотензина II на сосудистый тонус и сопровождается снижением повышенного АД. Длительный прием этих лекарственных средств приводит к ослаблению пролиферативных эффектов ангиотензина II в отношении гладкомышечных клеток сосудов, мезангиальных клеток, фибробластов, уменьшению гипертрофии кардиомиоцитов и др.

Известно, что АТ1-рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицательной обратной связи). Блокада АТ1-рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангиотензина I, ангиотензина II и др.

В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ1-рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ2-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

Кроме того, на фоне повышенного уровня ангиотензинов I и II происходит образование ангиотензина-(1–7). Ангиотензин-(1–7) образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы и является еще одним эффекторным пептидом РААС, оказывающим вазодилатирующее и натрийуретическое действие. Эффекты ангиотензина-(1–7) опосредованы через так называемые, не идентифицированные пока, АТx рецепторы.

Недавние исследования дисфункции эндотелия при артериальной гипертензии позволяют предположить, что кардиоваскулярные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов могут быть также связаны с модуляцией эндотелия и влиянием на продукцию оксида азота (NO). Полученные экспериментальные данные и результаты отдельных клинических исследований достаточно противоречивы. Возможно, на фоне блокады АТ1-рецепторов, увеличивается эндотелийзависимый синтез и высвобождение оксида азота, что способствует вазодилатации, уменьшению агрегации тромбоцитов и снижению пролиферации клеток.

Таким образом, специфическая блокада АТ1-рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. На фоне блокады АТ1-рецепторов тормозится неблагоприятное воздействие ангиотензина II (и ангиотензина III, обладающего сродством к рецепторам ангиотензина II) на сердечно-сосудистую систему и, предположительно, проявляется его защитное действие (путем стимуляции АТ2-рецепторов), а также развивается действие ангиотензина-(1–7) путем стимуляции АТx-рецепторов. Все эти эффекты способствуют вазодилатации и ослаблению пролиферативного действия ангиотензина II в отношении клеток сосудов и сердца.

Антагонисты АТ1-рецепторов могут проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность медиаторных процессов в симпатической нервной системе. Блокируя пресинаптические АТ1-рецепторы симпатических нейронов в ЦНС, они угнетают высвобождение норадреналина и уменьшают стимуляцию адренорецепторов гладкой мускулатуры сосудов, что приводит к вазодилатации. Экспериментальные исследования показывают, что этот дополнительный механизм вазодилатирующего действия более характерен для эпросартана. Данные о действии лозартана, ирбесартана, валсартана и др. на симпатическую нервную систему (которое проявлялось при дозах, превышающих терапевтические) весьма противоречивы.

Все блокаторы рецепторов АТ1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2–4 нед (до 6 нед) лечения.

Особенности фармакокинетики средств этой группы делают удобным их применение пациентами. Эти лекарственные средства можно принимать вне зависимости от приема пищи. Однократного приема достаточно, чтобы обеспечить хороший гипотензивный эффект в течение суток. Они одинаково эффективны у больных разного пола и возраста, включая пациентов старше 65 лет.

Клинические исследования показывают, что все блокаторы ангиотензиновых рецепторов обладают высоким антигипертензивным и выраженным органопротективным эффектом, хорошей переносимостью. Это позволяет использовать их, наряду с другими гипотензивными средствами, для лечения больных с сердечно-сосудистой патологией.

Основным показанием для клинического применения блокаторов рецепторов ангиотензина II является лечение артериальной гипертензии различной степени выраженности. Возможна монотерапия (при мягкой артериальной гипертензии) или в комбинации с другими гипотензивными средствами (при умеренной и тяжелой формах).

В настоящее время по рекомендациям ВОЗ/МОГ (Международного общества по гипертензии) предпочтение отдается комбинированной терапии. Наиболее рациональной для антагонистов рецепторов ангиотензина II является их комбинация с тиазидными диуретиками. Добавление диуретика в низких дозах (например, 12,5 мг гидрохлоротиазида) позволяет повысить эффективность терапии, что подтверждается результатами рандомизированных мультицентровых исследований. Созданы препараты, в состав которых входит эта комбинация — Гизаар (лозартан + гидрохлоротиазид), Ко-диован (валсартан + гидрохлоротиазид), Коапровель (ирбесартан + гидрохлоротиазид), Атаканд Плюс (кандесартан + гидрохлоротиазид), Микардис Плюс (телмисартан + гидрохлоротиазид) и др.

В ряде многоцентровых исследований (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) показана эффективность применения некоторых антагонистов АТ1-рецепторов при ХСН. Результаты этих исследований неоднозначны, но в целом они свидетельствуют о высокой эффективности и лучшей (по сравнению с ингибиторами АПФ) переносимости.

Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ1-подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). В частности показано, что при длительной терапии лозартаном у больных отмечалась тенденция к уменьшению размеров левого желудочка в систолу и диастолу, повышение сократимости миокарда. Регрессия ГЛЖ была отмечена при длительном применении валсартана и эпросартана у больных артериальной гипертензией. У некоторых блокаторов рецепторов подтипа АТ1 обнаружена способность улучшать почечную функцию, в т.ч. при диабетической нефропатии, а также показатели центральной гемодинамики при ХСН. Пока клинические наблюдения, касающиеся влияния этих средств на органы-мишени немногочисленны, но исследования в этой области активно продолжаются.

Противопоказаниями к применению блокаторов ангиотензиновых АТ1-рецепторов являются индивидуальная гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют, что средства, оказывающие прямое действие на РААС, могут вызывать повреждения у плода, смерть плода и новорожденного. Особенно опасно воздействие на плод во II и III триместрах беременности, т.к. возможно развитие гипотензии, гипоплазии черепа, анурии, почечной недостаточности и летального исхода у плода. Прямые указания на развитие подобных дефектов при приеме блокаторов АТ1-рецепторов отсутствуют, однако средства этой группы не следует применять в период беременности, а при выявлении беременности в период лечения их прием необходимо прекратить.

Отсутствуют сведения о способности блокаторов АТ1-рецепторов проникать в грудное молоко женщин. Однако в экспериментах на животных установлено, что они проникают в молоко лактирующих крыс (в молоке крыс обнаруживаются значительные концентрации не только самих веществ, но и их активных метаболитов). В связи с этим блокаторы АТ1-рецепторов не применяют у кормящих женщин, а в случае необходимости терапии для матери прекращают кормление грудью.

Следует воздерживаться от использования этих лекарственных средств в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность их применения у детей не определены.

Для терапии антагонистами АТ1 ангиотензиновых рецепторов существует ряд ограничений. Осторожность следует проявлять у больных с пониженным ОЦК и/или гипонатриемией (при лечении диуретиками, ограничении поступления соли с диетой, диарее, рвоте), а также у пациентов, находящихся на гемодиализе, т.к. возможно развитие симптоматической гипотензии. Оценка соотношения риск/польза необходима у больных с реноваскулярной гипертензией, обусловленной двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки, т.к. чрезмерное угнетение РААС в этих случаях повышает риск развития тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. С осторожностью следует применять при аортальном или митральном стенозе, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии. На фоне нарушения функции почек необходим мониторинг уровней калия и креатинина сыворотки. Не рекомендуется применять пациентам с первичным гиперальдостеронизмом, т.к. в этом случае лекарственные средства, угнетающие РААС, неэффективны. Отсутствуют достаточные данные о применении у больных с тяжелыми заболеваниями печени (например, при циррозе).

Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ.

При приеме лекарственных средств этой группы отсутствует эффект гипотензии первой дозы, встречающийся при приеме ингибиторов АПФ, а внезапная отмена не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.

Результаты мультицентровых плацебо-контролируемых исследований показывают высокую эффективность и хорошую переносимость антагонистов АТ1-рецепторов ангиотензина II. Однако пока их использование ограничивается отсутствием данных об отдаленных последствиях применения. По мнению экспертов ВОЗ/МОГ, их применение для лечения артериальной гипертензии целесообразно при непереносимости ингибиторов АПФ, в частности, в случае указания на кашель в анамнезе, вызываемый ингибиторами АПФ.

В настоящее время продолжаются многочисленные клинические исследования, в т.ч. и мультицентровые, посвященные изучению эффективности и безопасности применения антагонистов рецепторов ангиотензина II, их влияния на смертность, продолжительность и качество жизни больных и сравнению с гипотензивными и др. средствами при лечении артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, атеросклероза и др.

 

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II В ЛЕЧЕНИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ: ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ | Потешкина

1. . Верткин А.Л., Скотников А.С. Артериальная гипертензия: перспективы современной фармакотерапии и значение высокоселективных блокаторов ангиотензиновых рецепторов // Рус. мед. журн. — 2009. — Т. 17, № 18. — С. 1188–1193. / Vertkin A.L., Skotnikov A.S. Hypertension: perspectives of modern pharmacotherapy and highly selective angiotensin receptor blockers signifi cance // Russian Medical Journal [Russkiy Meditsinskiy Zhurnal]. — 2009. — Vol. 17, № 18. — P. 1188–1193 [Russian].

2. Глезер М.Г. Комбинированная терапия — современная стратегия лечения пациентов с артериальной гипертонией // Рус. мед. журн. — 2009. — Т. 16, № 11. — С. 44–47. / Gleser M.G. Combination therapy — a modern treatment strategy in hypertensive patients // Russian Medical Journal [Russkiy Meditsinskiy Zhurnal]. — 2009. — Vol. 16, № 11. — P. 44–47 [Russian].

3. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Рос. кардиол. журн. — 2006. — № 4. — С. 45–50. / Shalnova S.A. Hypertension: prevalence, awareness, acceptance and effectiveness of antihypertensive treatment in the population of Russian Federation / Shalnova S.A., Balanova Y.A., Konstantinov V.V. et al. // Russian Cardiology Journal [Rossiyskiy Kardiologicheskiy Zhurnal]. — 2006. — № 4. — P. 45–50 [Russian].

4. Национальные клинические рекомендации. Сб. под ред. Р.Г. Оганова. — 2-е изд. — М.: Изд-во «Силицея-Полиграф», 2009. — С. 528. / National clinical guidelines. Collection by R.G. Oganov (ed.). — 2nd edition. — Moscow: Publishing house «Silicea-Polygraph», 2009. — P. 528 [Russian].

5. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., Шальнова С.А., Деев А.Д. Значение сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний для здоровья населения России // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. — 2002. — № 2. — С. 3–7. / Oganov R.G., Maslennikova G.Y., Shalnova S.A., Deev A.D. The value of cardiovascular and other non-contagious diseases for public health in Russia // Disease Prevention and Health Promotion [Profi laktika Zabolevaniy i Ukrepleniye Zdorovya]. — 2002. — № 2. — P. 3–7 [Russian].

6. Гороховская Г.Н., Мартынов А.И., Петина М.М. Современные взгляды на лечение артериальной гипертонии // МГМСУ, журнал «Ремедиум». — 2007. — № 9. — С. 54–57. / Gorokhovskaya G.N., Martynov A.I., Petina M.M. Current views on the treatment of hypertension // MSMSU, Remedium. — 2007. — № 9. — P. 54–57 [Russian].

7. Boutitie F., Gueyffi er F., Pocock S., Fagard R., Boissel J.P., INDANA Project Steering Committee. INdividual Data ANalysis of Antihypertensive intervention. J-shaped relationship between blood pressure and mortality in hypertensive patients: new insights from a meta-analysis of individual patient data // Ann. Intern. Med. — 2002. — Vol. 136, № 6. — P. 438–448.

8. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Blood pressure dependent and independent effects of agents inhibiting the renin-angiotensin system // J. Hypertens. — 2007. — Vol. 25, № 7. — P. 951–958.

9. Бова А.А. Место антагонистов рецепторов ангиотензина II в клинической практике // Мед. новости. — 2009. — № 6. — С. 11–15. / Bova A.A. Place of angiotensin II receptor antagonists in clinical practice // Medical News [Meditsinskiye Novosti]. — 2009. — № 6. — P. 11–15 [Russian].

10. Полосьянц О.Б. Cартаны в кардиологической практике // Рус. мед. журн. — 2008. — Т. 16, № 11. — С. 1593–1598. / Polosyants O.B. Sartans in cardiology practice // Russian Medical Journal [Russkiy Meditsinskiy Zhurnal]. — 2008. — Vol. 16, № 11. — P. 1593–1598 [Russian].

11. Сидоренко Б.А., Преображенский А.В., Сопаевено А.В., Иванова Н.А., Стеценко Т.М. Кандесартан — новый блокатор AT1-ангиотензиновых рецепторов: особенности фармакологии и опыт использования при артериальной гипертензии. — 2004. — № 1. — [Электронный ресурс]. — URL: medi.ru<ahref=http://medi.ru/doc/091605.htm>]. / Sidorenko B.A., Preobrazhensky A.V., Sopaevenko A.V., Ivanova N.A., Stetsenko T.M. Candesartan — a new angiotensin AT1-receptor blocker: pharmacology and use in arterial hypertension. — 2004. — № 1. — [Electronic resource]. — URL: medi.ru <ahref=http://medi.ru/doc/091605.htm>.

12. Кобалава Ж.Д., Шаварова Е.К. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в кардиологической практике: современный взгляд на проблему // Рус. мед. журн. — 2008. — Т. 16, № 11. — С. 1609–1615. / Kobalava Zh.D., Shavarova E.K. Angiotensin II receptor antagonists in cardiology practice: a modern approach // Russian Medical Journal [Russkiy Meditsinskiy Zhurnal]. — 2008. — Vol. 16, № 11. — P. 1609–1615 [Russian].

13. Коваль Е.А. Сартаны в лечении сердечно-сосудистой патологии: основания, доказательства. Бриллиант в короне или лишняя деталь? // Здоровье Украины. — 2007. — № 17. — С. 21. / Koval E.A. Sartans in the treatment of cardiovascular disease: the evidence. Jewel in the crown or just a part? // Ukraine Health [Zdorovye Ukrainy]. — 2007. — № 17. — P. 21 [Russian].

14. Кобалава Ж.Д., Склизкова Л.А., Тарапата Н.П. Обоснование, опыт и перспективы применения кандесартана цилексетила // Клинич. фармакол. тер. — 2002. — № 1. — С. 92–96. / Kobalava Zh.D., Sklizkova L.A., Tarapata N.P. The rationale, experience and perspectives of the use of candesartan cilexetil // Clinical Pharmacology and Therapeutics [Klinicheskaya Farmakologiya i Terapiya]. — 2002. — № 1. — P. 92–96 [Russian].

15. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности // МГМСУ им. Н.А. Семашко, 2010. — [Электронный ресурс]. — URL: http://med-lib.ru/speclit/card/55.php / Zadionchenko V.S., Adasheva T.V., Sandomirskaya A.P. Endothelial dysfunction and arterial hypertension: therapeutic options // MSMSU n.a. N.A. Semashko. — 2010. — [Electronic resource]. — URL: http://med-lib.ru/speclit/card/55.php [Russian].

16. Сидоренко Б.А., Посава П.К., Киктев В.Г., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов как новая группа антигипертензивных препаратов // Клинич. фармакол. — 1999. — № 6. — С. 64–69. / Sidorenko B.A., Posava P.K., Kiktev V.G., Preobrazheskiy D. V. Angiotensin AT1-receptor blockers as a new group of antihypertensive drugs / Clinical Pharmacology [Klinicheskaya Farmakologiya]. — 1999. — № 6. — P. 64–69 [Russian].

17. Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Амбатьелло Л.Г. Все ли сартаны одинаковы? Фокус на кандесартан // Consilium Medicum. Системные гипертензии. — 2010. — № 2. [Электронный ресурс]. — URL: http://con-med.ru/magazines/special/gypertens/ article/19761 / Chazova I.E., Ratov L.G., Ambatello L.G. Are all sartans the same? Focus on candesartan // Consilium Medicum. Systemic hypertension [Systemnye Gipertenzii]. — 2010. — № 2. — [Electronic resource]. — URL: http://con-med.ru/magazines/ special/gypertens/article/19761 [Russian].

18. Перепеч Н.Б. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в поисках «фармакологической ниши» // Consilium Medicum. Артериальная гипертония. — 2007. — Т. 9, № 5. — [Электронный ресурс]. — URL: <http://www.consilium-medicum.com/article/15106>. / Perepech N.B. Angiotensin II receptor antagonists in search of «pharmacological place» // Consilium Medicum. Hypertension. — 2007. — Vol. 9, № 5. — [Electronic resource]. — URL: http://www.consilium-medicum.com/article/15106 [Russian].

19. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов при лечении артериальной гипертензии // Consilium Provisorum. — 2002. — Т. 2, № 6. — [Электронный ресурс]. — URL: http://www.consilium-medicum.com/article/8953 / Sidorenko B.A., Preobrazhensky D.V. Blockers angiotensin AT1-receptor antagonists in the treatment of hypertension // Consilium Provisorum. — 2002. — Vol. 2, № 6. — [Electronic resource]. — URL: http://www.consilium-medicum.com/ article/8953 [Russian].

20. Linger T. Inhibiting renin-angiotensin in the brain: the possible therapeutic implications // Blood Pressure. — 2001. — Vol. 10. — Suppl. 1. — P. 12–16.

21. Бойцов С.А. Особенные органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II // Сердце. — Т. 6, № 4. — 2007. — С. 209. / Boytsov S.A. Special organoprotective angiotensin II receptor antagonist // Heart [Serdtse]. — Vol. 6, № 4. — 2007. — P. 209 [Russian].

22. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Первое поколение сартанов: есть ли перспективы? // Consilium Medicum. Системные гипертензии. — 2010. — № 4. — [Электронный ресурс]. — URL: http://www.conmed.ru/magazines/ magazines/special/gypertens/article/20372 / Chazova I.E., Ratova L.G. The fi rst generation of sartans: is there a prospect? // Consilium Medicum. Systemic Hypertension [Systemnye Gipertenzii]. — 2010. — № 4. — [Electronic resource]. — URL: http://www.conmed.ru/magazines/ magazines/special/gypertens/article/20372 [Russian].

23. Ивлева А.Я. Клиническое применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и антагонистов ангиотензина II. — М.: «Миклош», 1998. — 160 c. / Ivleva A.Y. Clinical use of inhibitors of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II. — Moscow: «Miklos», 1998. — 160 р. [Russian].

24. Бабак О.Я., Шапошникова Ю.Н., Немцова В.Д. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца — эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса // Укр. терапевт. журн. — 2004. — № 1. — С. 14–21. / Babak O.Ya., Shaposhnikova J.N., Nemtsova V.D. Arterial hypertension and ischemic heart disease — endothelial dysfunction: current status of the issue // Ukraine Therapeutical Journal [Ukrainskiy Terapevticheskiy Zhurnal]. — 2004. — № 1. — P. 14–21 [Russian].

25. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Междунар. мед. журн. — 2001. — № 3. — [Электронный ресурс]. — URL: http://medi.ru/doc/7710301. htm / Buvaltsev V.I. Endothelial dysfunction as a new concept of prevention and treatment of cardiovascular disease // International Medical Journal [Mezhdunarodniy Meditsinskiy Zhurnal]. — 2001. — № 3. — [Electronic resource]. — URL: http://medi.ru/doc/7710301.htm [Russian].

26. Стуров Н.В. Органопротективные свойства блокаторов рецепторов ангиотензина II. — М.: РУДН, 2009. — [Электронный ресурс]. — URL: http://www.consilium-medicum.com/handbook/article/18606/ / Sturov N. V. Organoprotective ARB II. — Moscow: People’s Friendship University, 2009. — [Electronic resource]. — URL: http://www.consilium-medicum.com/handbook/article/18606/ [Russian].

27. Кисляк О.А. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: современные подходы к лечению артериальной гипертензии // Рус. мед. журн. — Т. 12, № 15. — С. 935–941. / Kisljak O.A. Angiotensin receptor blockers: current approaches to the treatment of hypertension // Russian Medical Journal [Russkiy Meditsinskiy Zhurnal]. — Vol. 12, № 15. — P. 935–941 [Russian].

28. European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. 2003 European Society of Hypertension, Guidelines Committee // J. Hypertens. — 2003. — Vol. 21, № 6. — P. 1011–1053.

29. Карпов Ю.А. Лечение больных сердечно-сосудистыми заболеваниями: роль блокады ренин-ангиотензиновой системы с помощью сартанов // Рус. мед. журн. — 2008. — Т. 16, № 11. — С. 1554–1557. / Karpov Yu.A. Treatment of patients with cardiovascular disease: the role of blockade of the renin-angiotensin system using sartans // Russian Medical Journal [Russkiy Meditsinskiy Zhurnal]. — 2008. — Vol. 16, № 11. — P. 1554–1557 [Russian].

30. Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В. Препараты применяемые для лечения гипертонической болезни // Рус. мед. журн. — Т. 15, № 28. — С. 2124–2130. / Illarionova T.S., Sturov N.V., Chel’tsov V.V. Drugs used to treat hypertension // Russian Medical Journal [Russkiy Meditsinskiy Zhurnal]. — Vol. 15, № 28. — P. 2124–2130.

31. Meredith P. Achieving quality 24-h blood pressure control with candesartan cilexetil // Blood Pressure. — 2000. — Vol. 1. — P. 23–26.

32. Мустафина М.Х., Цветкова О.А. Органопротективные возможности и безопасность блокаторов рецепторов ангиотензина II // Рус. мед. журн. Кардиология. — 2009. — Т. 17, № 8. — С. 600–606. / Mustafi na M.H., Tsvetkova O.A. Organoprotective, and safety of angiotensin receptor blockers II // Russian Medical Journal. Cardiology [Rysskiy Meditsinskiy Zhurnal. Kardiologiia]. — 2009. — Vol. 17, № 8. — P. 600–606 [Russian].

33. Баранова Е.И. Фибрилляция предсердий у больных артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. — 2011. — Т. 17, № 4. — С. 293–304. / Baranova E.I. Atrial fi brillation and arterial hypertension // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2011. — Vol. 17, № 4. — Р. 293–304 [Russian].

34. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P. et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project // Eur. Heart J. — 2003. — Vol. 24, № 11. — P. 987–1003.

Антагонист рецепторов ангиотензина II Лориста в лечении гипертонической болезни

Одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы является артериальная гипертензия (АГ). Согласно результатам некоторых эпидемиологических исследований, распространенность АГ в Украине достигает 30–35 % в популяции. Как известно, повышенный уровень артериального давления (АД) приводит к увеличению риска развития ишемической болезни сердца, инсульта, хронической сердечной недостаточности, что ложится тяжелым бременем на плечи как каждого отдельного пациента, так и общества в целом. Ситуация усугубляется тем, что среди людей, страдающих АГ, о своем заболевании знают 69 % городских жителей и лишь 47 % сельских. При этом регулярно получают антигипертензивную терапию 29 % горожан и 12 % жителей села, а об эффективном контроле уровня АД можно говорить только у 16 и 6 % больных этих категорий соответственно.

В настоящее время для лечения АГ Европейским обществом кардиологов рекомендовано пять кл ассов препаратов: блокаторы b -адренорецепторов, диуретики, ан­ та­гонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Практическому врачу необходимо помнить о том, что все антигипертензивные средства в равной степени эффективны в плане снижения АД. Каждый класс имеет свою определенную нишу применения.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II или блокаторы АТ1-рецепторов — одна из новых групп антигипертензивных средств, которая объединяет лекарственные средства, модулирующие функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) посредством взаимодействия с ангиотензиновыми рецепторами. РААС играет важную роль в регуляции АД, патогенезе артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности, а также ряда других заболеваний.

Ангиотензины (от  angio — сосудистый и tensio — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа2-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина (фермент, образующийся в юкстагломерулярном аппарате почек) полипептид ангиотензиноген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием ангиотензинпревращающего фермента, образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II, являющийся высокоактивным эндогенным прессорным соединением.

Ангиотензин II — основной эффекторный пептид РААС. Он оказывает сильное сосудосуживающее действие, повышает общее периферическое сопротивление сосудов, вызывает быстрое повышение АД. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях увеличивает секрецию антидиуретического гормона (повышение реабсорбции натрия и воды, гиперволемия) и вызывает симпатическую активацию. Все эти эффекты способствуют развитию гипертензии.

Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием ангиотензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV предположительно, участвует в регуляции гемостаза.

Известно, что помимо РААС системного кровотока, активация которой приводит к краткосрочным эффектам (в частности, к вазоконстрикции, повышению АД, секреции альдостерона), имеются локальные (тканевые) РААС в различных органах и тканях, в том числе в сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах. Повышенная активность тканевых РААС обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно-функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеросклеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др.

В настоящее время показано, что у человека, помимо АПФ-зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, существуют альтернативные пути — с участием химаз, катепсина G, тонина и других сериновых протеаз. В разных органах и тканях преобладает либо АПФ-зависимый, либо альтернативные пути образования ангиотензина II. Так, в ткани миокарда человека обнаружена кардиальная серинпротеаза, ее ДНК и мРНК. При этом наибольшее количество этого фермента содержится в миокарде левого желудочка, где на долю химазного пути приходится более 80 %. Химазозависимое образование ангиотензина II превалирует в миокардиальном интерстиции, адвентиции и медии сосудов, тогда как АПФ-зависимое — в плазме крови.

Ангиотензин II может формироваться и непосредственно из ангио­тензиногена путем реакций, катализируемых тканевым активатором плазминогена, тонином, катепсином G и др. Полагают, что активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.

Физиологические эффекты ангиотензина II, как и других биологически активных ангиотензинов, реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы. У человека идентифицированы и наи­более полно изучены два подтипа мембраносвязанных, сопряженных с G-белком рецепторов ангиотензина II — подтипы АТ1 и АТ2. АТ1-рецепторы локализуются в различных органах и тканях, преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга.

Большинство физиологических эффектов ангиотензина II, включая и неблагоприятные, опосредуются АТ1-рецепторами:
— артериальная вазоконстрикция, в том числе вазоконстрикция артериол почечных клубочков (особенно выносящих), повышение гидравлического давления в почечных клубочках;
— усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах;
— секреция альдостерона корой надпочечников;
— секреция вазопрессина, эндотелина-1;
— высвобождение ренина;
— усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний, активация симпатоадреналовой системы;
— пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия кардиомиоцитов, стимуляция процессов ремоделирования сосудов и сердца.

При артериальной гипертензии на фоне чрезмерной активации РААС опосредуемые АТ1-рецепторами эффекты ангиотензина II прямо или косвенно способствуют повышению АД. Кроме того, стимуляция этих рецепторов сопровождается повреждающим действием ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему, включая развитие гипертрофии миокарда, утолщение стенок артерий и др.

Эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ2-рецепторами, были обнаружены лишь в последние годы. Большое количество АТ2-рецепторов обнаружено в тканях плода (в том числе и в мозге). В постнатальном периоде количество АТ2-рецепторов в тканях человека уменьшается. АТ2-рецепторы найдены в сердце, сосудах, надпочечниках, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в том числе в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи.

Исследования последних лет показывают, что кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ2-рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ1-рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ2-рецепторов сопровождается вазодилатацией, ингибированием клеточного роста, в том числе подавлением пролиферации клеток (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов.

Многолетние исследования РААС не только выявили важное значение этой системы в регуляции гомеостаза, развитии сердечно-сосудистой патологии, влиянии на функции органов-мишеней, среди которых наиболее важными являются сердце, кровеносные сосуды, почки и мозг, но и привели к созданию лекарственных средств, целенаправленно действующих на отдельные звенья РААС.

В начале 90-х годов был синтезирован первый непептидный селективный антагонист АТ1-рецепторов, эффективный при приеме внутрь, — лозартан, получивший практическое применение в качестве антигипертензивного средства. В настоящее время в мировой лечебной практике применяются несколько синтетических непептидных селективных АТ1-блокаторов — валсартан, ирбесартан, кандесартан, лозартан, телмисартан, эпросартан. Фармакологическое дей­с­т­вие средств этой группы обусловлено устранением сердечно-сосудистых эффектов ангио­тензина II, в том числе вазопрессор­ного.

Известно, что АТ1-рецепторы клеток юкстагломерулярного аппарата почек вовлечены в процесс регуляции высвобождения ренина (по принципу отрицательной обратной связи). Блокада АТ1-рецепторов вызывает компенсаторное увеличение активности ренина, повышение продукции ангио­тензина I, ангиотензина II и др.

В условиях повышенного содержания ангиотензина II на фоне блокады АТ1-рецепторов проявляются защитные свойства этого пептида, реализующиеся посредством стимуляции АТ2-рецепторов и выражающиеся в вазодилатации, замедлении пролиферативных процессов и др.

Таким образом, специфическая блокада АТ1-рецепторов позволяет обеспечить выраженный антигипертензивный и органопротективный эффект. Все блокаторы рецепторов АТ1 действуют постепенно, антигипертензивный эффект развивается плавно, в течение нескольких часов после приема однократной дозы, и продолжается до 24 ч. При регулярном применении выраженный терапевтический эффект обычно достигается через 2–4 недели (до 6 недель) лечения.

Результаты экспериментальных, а также клинических исследований свидетельствуют, что блокаторы рецепторов АТ1-подтипа не только предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, но и вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Побочные эффекты при приеме антагонистов рецепторов ангиотензина II, о которых до сих пор сообщалось, обычно мало выражены, носят преходящий характер и редко являются основанием для отмены терапии. Суммарная частота побочных эффектов сравнима с плацебо, что подтверждается результатами плацебо-контролируемых исследований. Наиболее частыми неблагоприятными эффектами являются головная боль, головокружение, общая слабость и др. Антагонисты ангиотензиновых рецепторов не оказывают прямого влияния на метаболизм брадикинина, субстанции Р, других пептидов и вследствие этого не вызывают сухого кашля, нередко появляющегося при лечении ингибиторами АПФ.

Высокая распространенность артериальной гипертензии, в особенности среди лиц трудоспособного возраста, и наличие тяжелых осложнений, зачастую приводящих не только к стойкой утрате трудоспособности, но и к потере способности к самообслуживанию, требуют значительных финансовых затрат для ее лечения.

Это обусловило появление отдельной отрасли — экономики ­охраны здоровья, которая рассматривает применение экономических принципов и методов анализа с целью эффективного использования ограниченных ресурсов отрасли.

Практическое значение фармакоэкономики состоит в том, чтобы отобрать лекарственные препараты и методы лечения, максимально полезные и минимально затратные в условиях ограничения ресурсов. Фармакоэкономические затраты разделяются на прямые, непрямые и нематериальные. К прямым медицинским затратам относится непо­средственно стоимость диагностики и лечения заболевания, лечение сопутствующих заболеваний, затраты на ликвидацию возможного побочного действия препаратов, стоимость вызова скорой медицинской помощи, койко-дня в стационаре, оперативного лечения, реабилитационных мероприятий, заработная плата медицинских работников. Непрямые затраты связаны с временной или стойкой утратой трудоспособности. Нематериальные затраты не могут быть выражены в денежном эквиваленте. Это показатели качества жизни, к которым относятся психосоциальные факторы: телесные (боль, увечье, нарушение сна, половая функция), состояние умственной деятельности (реакция, концентрация внимания, память), психические факторы (страх, депрессия, беспокойство, апатия), социальные (изоляция, конфликт, зависимость).

Одним из широко используемых методов фармакоэкономического анализа, с помощью которых изучают зависимость клинического результата лечения от его стоимости, является анализ минимизации затрат. Этот метод используется для сравнения двух и более методов лечения, которые демонстрируют одинаковые клинические результаты. В данном случае на первый план выходит экономический аспект оценки стоимости терапии.

Расчет минимизации затрат производится по формуле:

CMA = (DC1 + IC1) – (DC2 + IC2),

где CMA — показатель разницы затрат;
DC1 и IC1 — соответственно прямые и непрямые затраты при использовании первого метода лечения или препарата;
DC2 и IC2 — соответственно прямые и непрямые затраты при использовании второго метода лечения или препарата.

В нашем исследовании учитывались лишь прямые затраты, связанные с приобретением медикаментов. Целью нашего исследования стало изучение клинической и фармакоэкономической эффективности антагониста рецепторов ангиотензина II Лориста (лозартан, КРКА) и ингибитора АПФ витоприл (лизиноприл, «Стада»).

Собственное исследование

Обследовано 40 больных с гипертонической болезнью (ГБ) II стадии 2-й степени. Первую группу составили 30 больных в возрасте 32–65 лет (в среднем 43,8 ± 1,2 года) и длительностью течения ГБ 8,6 ± 1,5 года, вторую группу — 10 пациентов, средний возраст — 42,3 ± 1,3 года, длительность заболевания — 9,1 ± 1,4 года. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, уровню офисного АД.

Диагноз устанавливали на основании результатов комплекса клинических, лабораторных и инструментальных исследований. Пациентов с симптоматической артериальной гипертензией в исследование не включали.

Включенным в наше исследование пациентам на фоне базисной тера пии (аспирин 75 мг и аторвастатин
10 мг ежедневно) рекомендовали прием антагониста рецепторов ангиотензина II Лориста в дозе 50 мг ежедневно утром и ингибитора АПФ витоприл в дозе 10 мг один раз в день утром после еды.

Всем включенным в исследование пациентам кроме измерения АД в кабинете врача (офисное АД) проводилось общее клиническое обследование, общий анализ крови и мочи, определяли уровень общего холестерина, общего билирубина и его фракций, аланин- и аспартатаминотрансферазы, мочевины, глюкозы, общего белка сыворотки крови, регистрировали электрокардиограмму на двенадцатиканальном аппарате с компьютерной расшифровкой. Период наблюдения составил 3 месяца.

В течение периода терапии учитывали динамику таких клинических симптомов, как головная боль, головокружение, боли в области сердца и за грудиной, сердцебиение, одышка при ходьбе, утомляемость, нарушение сна.

Оценку эффективности лечения проводили на основе динамики офисного АД («очень хороший» антигипертензивный эффект — через три месяца лечения АД не превышало 140/90 мм рт.ст.; «хороший» — в конце периода наблюдения систо лическое АД (САД) снижалось на 20 мм рт.ст. и более, а диастолическое (ДАД) — на 10 мм рт.ст. и более; «неудовлетворительный» — снижение САД менее чем на 20 мм рт. ст. и/или уменьшение ДАД менее чем на 10 мм рт.ст.). Переносимость назначенного лечения оценивали следующим образом: «отлично» — побочные эффекты в течение периода наблюдения не возникали; «хорошо» — возникали побочные эффекты, не требующие отмены препарата; «неудовлетворительно» — возникали побочные эффекты, требующие отмены лечения. Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики, достоверность различия средних величин определяли с помощью критерия Стьюдента.

Результаты исследования

На фоне рекомендованной терапии в обеих группах наблюдения отмечалось улучшение самочувствия пациентов, уменьшение интенсивности или полное купирование головной боли и головокружения, ощущений дискомфорта в области сердца и серд­цебиения, повышение работоспособности, нормализация сна. Через 3 месяца очень хороший эффект антигипертензивной терапии получен у 95 % пациентов, хороший — у 5 % больных.

Лориста и витоприл оказывали значительный сопоставимый антигипертензивный эффект.

Среднее офисное САД в основной группе наблюдения до лечения составило 175,2 ± 4,7 мм рт.ст., а в контрольной группе — 172,7 ± 4,8 мм рт.ст. (р > 0,01; статистически недостоверное различие уровня АД между группами). Среднее офисное ДАД в основной и контрольной группах до лечения составило соответствен но 103,5 ± 2,9 мм рт.ст. и 102,7 ± 3,2 мм рт.ст. (р > 0,01). В конце периода наблюдения среднее офисное САД составило 132,5 ± 3,3 мм рт.ст. в основной группе и 128,6 ± 3,5 мм рт.ст. в контрольной группе (p > 0,01), а среднее офисное ДАД — 81,6 ± 3,1 мм рт.ст. и 79,8 ± 2,5 мм рт.ст. соответственно (p > 0,01). Таким образом, обе группы достоверно не различались между собой по уровням САД и ДАД до и после лечения, в то же время в обеих группах в конце периода наблюдения достигнуто достоверное снижение цифр как САД, так и ДАД (р < 0,01; статистически достоверное различие между уровнями АД исходно и в конце периода наблюдения).

Переносимость назначенной терапии в основной группе расценивалась как отличная у 94 % больных (побочные эффекты в течение периода наблюдения не возникали) и хорошая — у 6 % пациентов (у двух человек отмечались незначительный самостоятельно купировавшийся кожный зуд и умеренное повышение уровня аланинаминотрансферазы). В контрольной группе отличная переносимость отмечалась у 60 % пациентов, у 40 % наблюдался сухой кашель, который потребовал отмены препарата в 20 % случаев (два пациента).

При проведении фармакоэкономического анализа эффективности терапии с использованием исследуемых препаратов мы ориентировались на средние цены в розничной аптечной сети, которые составили 40 грн как для Лористы 50 мг № 30, так и для витоприла 10 мг №  30.
То есть стоимость лечения Лористой и витоприлом в течение месяца была одинаковой и составила 40 грн.

Таким образом, при проведении фармакоэкономического анализа минимизации затрат с учетом только прямых затрат на приобретение медикаментов показатель разницы затрат на лечение Лористой и вито­прилом равен нулю, то есть выявлена эквивалентность препаратов в отношении как клинической эффективности, так и экономических затрат на лечение. В связи с этим хочется обратить внимание на несколько моментов.

Во-первых, наш фармакоэкономический анализ не был полным, так как мы не учитывали непрямые экономические затраты, оценить которые в условиях нашей страны крайне затруднительно.

В то же время непрямые затраты находятся в обратной зависимости от комплайенса, а комплайенс — в прямой зависимости от переносимости терапии. С учетом значительно лучшей переносимости Лористы по сравнению с лизино­прилом можно ожидать, что непрямые затраты в группе Лористы будут существенно меньше.

Во-вторых, ввиду краткосрочности нашего исследования мы не имели возможности оценить органопротективные свойства Лористы, ее влияние на процессы сердечно-сосудистого ремоделирования и на отдаленный прогноз в целом.

При этом нужно отметить, что органопротективные свойства лозартана были неоднократно продемонстрированы в целом ряде крупномасштабных многоцентровых рандомизированных исследований. Всесторонняя органопротекция, включающая защиту миокарда, головного мозга, почек, сосудов, позитивное метаболическое действие на организм, увеличивает преимущество Лористы в долгосрочном периоде и таким образом снижает непрямые затраты.

В-третьих, на фоне приема лизиноприла отмечалось достоверно большее количество побочных эффектов в виде сухого кашля, который опять же снижал качество жизни пациента и в некоторых случаях требовал отмены препарата.

С учетом изложенного следует подчеркнуть обоснованность назначения пациентам с АГ II степени Лористы — современного эффективного антигипертензивного препарата группы антагонистов рецепторов ангиотензина II, который эффективно снижает уровень АД, блокирует негативные тканевые эффекты ангиотензина II, в частности предотвращает процессы сердечно-сосудистого ремоделирования и вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка, практически не вызывает развития клинически значимых побочных эффектов и по уровню экономических затрат не отличается от лизиноприла, который считается одним из самых доступных антигипертензивных препаратов в нашей стране, но в то же время приводит к частому развитию побочных эффектов, что значительно снижает комплайенс.

Выводы

1. Лориста и витоприл эффективно снижают систолическое и диастолическое АД в течение суток. Антигипертензивный эффект Лористы сопоставим с таковым ингибитора АПФ лизиноприла.

2. Терапия Лористой характеризуется превосходной переносимостью и значительно реже, чем терапия лизиноприлом, сопровождается развитием нежелательных явлений.

3. Фармакоэкономический анализ продемонстрировал полную эквивалентность уровня прямых экономических затрат при лечении исследуемыми препаратами.

Bibliography

1. Арутюнов Г.П. Перспективы применения антагонистов ангиотензина II // Consilimn medicum. — 2000. — Т. 2, № 3. — С. 1-6.

2. Белоусов Ю.Б. Клиническая эффективность и безопасность ирбесартана у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Результаты многоцентрового исследования // Кардиология. — 2000. — № 7. — С. 4-8.

3. Горбась І.М., Смирнова І.П. Динаміка статистично-епідеміологічних показників реалізації Про грами профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні // Укр. кардіол. журнал. — 2003. — № 1. — С. 9-13.

4. Заліська О.М. Класифікація фармакоекономічних витрат // Галицька аптека. — 2000. — № 6. — С. 10.

5. Заліська О.М. Фармакоекономі ка, її термінологія // Галицька аптека. — 2000. — № 5. — С. 22.

6. Заліська О.М. Фармакоекономі ка: теорія і практика // Фармац. журн. — 2000. — № 2. — С. 10-16.

7. Краснокутский А.Б., Лагунова А.А. Фармаэкономика. Т. 1. Системный анализ мирового фармацевтического рынка / Науч. ред. В.П. Падалкин — М.: Классик-Консалтинг, 1998. — 344 с.

8. Свищенко Е.П., Безродная Л.В., Мищенко Л.А. Блокаторы рецепторов ангиотензина II в кардио логии: Методические рекомендации. — 2002. — С. 14-17.

9. Подколозина М.В., Немченко А.С. Фармакоэкономический анализ: проблемы доступности сердечно-сосудистых лекарственных средств // Провизор. — 2000. — № 6. — С. 20-22.

10. Allegrini P.R., Zaugg C.E. Cardioprotection by the AT1-receptor blocker losartan is dependent on bradykinin re ceptor activation // J. Am. Coll. Cardiol. — 1997. — 29. — 267A.

11. Cody R.J. The integrated effects of angiotensin II // Am. J. Cardiol. — 1997. — 79. — 9-11.

12. Cox S.L., Story D.F., Ziogas J. Multiple prejunctional actions of angiotensin II on noradrenergic trans mission in the caudal artery of the rat // Br. J. Pharmacol. — 1996. — 119. — 976-84.

13. Goodfriend T., Elliot M., Catt K. Angiotensin receptors and their antagonists // New Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 334. — P. 1649-1654.

14. Horiuchi M., Lehtonen J.Y., Daviet I. Signalling mechanism of the AT2 angiotensin II receptor: cross-talk between AT1 and AT2 receptors in cell growth // Trends Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 10. — P. 391-396.

15. Johanesson M., O»Brein B.D. Economics, pharmaceuticals and pharmacoeconomics // Medical Decision Making. — 1998. — № 18. — P. 1-3.

16. Kumar K.V., Das U.N. Are free radicals involved in the pathobiology of human essential hypertension? // Free Radic. Res. Commun. — 1993. — 19. — 59-66.

17. Kurz X., Dresse A. Introduction to the theory of pharmacoeconomics // Revue Medicale de Liege. — 1998. — Supрl. 53, № 5. — P. 230-235.

18. Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide-dependent vasodilation in cardiovascular disease // Int. J. Cardiol. — 1997. — 62 (Suppl. 2).
S 101-9.

19. McCombs J.S. Pharmacoeconomics: what is it and where is it going? // American Journal of Hypertension. — 1999. — № 11. — P. 112-119.

20. Montgomery H.E., Clarkson P., Dollery C.M. et al. Association of the angiotensin converting enzyme gene I/D polymorphism with change in left ventricular mass in response to physical training // Circulation. — 1997. — Vol. 96. — P. 741-747.

21. Nash D.T. Comparative properties of angiotensin-converting enzyme inhibitors: relations with inhibition of tissue angiotensin-converting enzyme and potential clinical implications // Amer. J. Cardiology. — 1992. — Vol. 69. — P. 26-32.

22. Ohlstein E.H., Brooks D.P., Feuerstein G.Z., Ruffolo R.R. Inhibition of sympathetic outflow by the angiotensin II receptor antagonist, eprosartan, but not by losartan, valsartan or irbesartan; relationship to differences in prejunctional angiotensin II reseptor blockade // Pharmacology. — 1997. — 55 (5). — 244-51.

23. Puig J. C., Mateos F., Buno A. et al. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertеnsion // J. Hypertens. — 1999. — 17. — 1033-9.

24. Urata H., Healey B., Stewart R.W., Bumpus F.M., Husain A. Angiotensin II — Forming Pathways in Normal and Failing Human Hearts // Cirs. Res. — 1990. — 66. — 883-90.

25. Wiemer G., Scholkens B.A., Wagner A., Heitsch H., Lins W. The possible role of angiotensim II subtype AT2 receptors in endothelial cells and isolated ischaemic rat hearts // J. Hypertens. — 1993. — 11 (Suppl. 5). — S234-5.

Pro Tools ARA 2 Интеграция с Melodyne

Среди функций, рабочих процессов и улучшений в новом выпуске Pro Tools 2022.9 – поддержка ARA 2, в частности, глубокая интеграция между Pro Tools и решением Melodyne для высоты тона и времени. Это была одна из наиболее востребованных функций для Pro Tools, и она доступна для всех текущих клиентов Pro Tools с активной подпиской или бессрочным обновлением программного обеспечения + планом поддержки.

Для тех, кто не знаком с Melodyne, это невероятный инструмент, позволяющий изменять высоту тона, вибрато, громкость, шипящие звуки, длину нот и синхронизацию. От быстрой настройки вокала и создания гармоний до переозвучивания инструментов, фиксации ритма и многого другого, Melodyne ежедневно используется бесчисленным количеством инженеров по всему миру.

ARA + инструменты Pro

ARA — это аббревиатура, расшифровывающаяся как Audio Random Access . Это расширение для обмена данными для аудиоплагинов, которое было совместно разработано Celemony, создателями Melodyne, и PreSonus в 2011 году. ARA позволяет включенному плагину обмениваться большим объемом аудиоинформации с цифровой звуковой рабочей станцией (DAW). и делает рабочие процессы более оптимизированными и эффективными благодаря увеличению количества типов данных, передаваемых между DAW и плагином. Расположение, высота звука, темп и ритм — все это примеры некоторых данных, которыми можно обмениваться.

Вторая версия ARA (ARA 2) была представлена ​​в 2018 году, и Pro Tools использует ее для интеграции. Поскольку все больше и больше производителей подключаемых модулей поддерживают ARA в своих портфолио, будущее этого мощного расширения рабочего процесса обработки звука остается довольно ярким.

Наша первоначальная реализация ARA с Pro Tools использует мощное решение Celemony для измерения высоты тона и времени, Melodyne. Основным преимуществом этой реализации рабочего процесса является глубокая интеграция с Pro Tools, которая устраняет необходимость в передаче звука туда и обратно, тем самым создавая более целостный опыт для пользователя. Pro Tools похож на массивный швейцарский армейский нож, когда речь идет как об огромном количестве рабочих процессов, так и о различных типах пользователей, которых мы поддерживаем, поэтому предоставление пользователям возможности выбирать, как работать с этим мощным инструментом, имело первостепенное значение для интеграции ARA. Melodyne можно применять сразу ко всем дорожкам или просто использовать клип за клипом.

Он может служить альтернативным эластичным аудио-плагином для проанализированных или отредактированных клипов при работе с аудио на основе Tick. Независимо от того, как вы взаимодействуете с ним, пользовательский интерфейс Melodyne теперь удобно закреплен в окне редактирования Pro Tools, а новые команды были добавлены в меню Track и Clip вместе с соответствующими контекстными меню.

 

Следует отметить, что для работы Melodyne ARA 2 в Pro Tools требуется текущая, лицензированная и рабочая версия Melodyne. Melodyne 5 Essential устанавливается со всеми платными версиями Pro Tools (как с активными подписками, так и с текущими бессрочными лицензиями), и вы даже можете использовать свою собственную лицензию Melodyne в новом вступлении к Pro Tools (которое не включает Melodyne 5 Essential). И если у вас есть лицензия на более высокий уровень Melodyne (например, Melodyne Studio), новая версия Melodyne ARA 2, установленная Pro Tools (версия 2022.9и выше) автоматически обновит ваш более высокий уровень и разблокирует дополнительные функции и функции.

Рабочие процессы Pro Tools ARA

Рабочие процессы ARA 2 в Pro Tools разработаны с учетом наших разнообразных потребностей пользователей и поэтому должны быть максимально гибкими. Давайте подробнее рассмотрим доступные рабочие процессы на основе дорожек и клипов.

Самый быстрый и простой способ начать редактирование с помощью Melodyne — выбрать клип, который вы хотите отредактировать, и выбрать «Melodyne > Edit» в контекстном меню (или использовать сочетание клавиш Ctrl + Shift + A), и, как по волшебству, клип анализируется и фокусируется в прикрепленном редакторе для немедленной модификации.

В то время как Melodyne можно использовать для отдельных клипов, подход на основе дорожек можно использовать, когда необходимо применить редактирование ко всей дорожке (аналогично подходу Elastic Audio).

Чтобы проанализировать звуковую дорожку и отредактировать ее с помощью Melodyne, выполните одно из следующих действий:

  1. Выберите звуковую дорожку и выберите «Дорожка» > «Melodyne» > «Редактировать».
  2. Щелкните правой кнопкой мыши имя звуковой дорожки и выберите «Melodyne» > «Редактировать».
  3. В селекторе плагинов Elastic Audio/ARA звуковой дорожки выберите Melodyne.

Чтобы проанализировать аудиоклип и отредактировать его с помощью Melodyne, выполните одно из следующих действий:

  1. Выберите аудиоклип и выберите «Клип» > «Melodyne» > «Редактировать».
  2. Щелкните аудиоклип правой кнопкой мыши и выберите «Melodyne» > «Редактировать».
  3. Выберите аудиоклип и нажмите клавиши Control+Shift+A (Mac) или Start+Shift+A (Windows).

Как только вы начнете вносить изменения в Melodyne, Pro Tools предоставляет следующие команды:

  • Edit Анализирует дорожку или выбранный аудиоклип и открывает редактор Melodyne в нижней части окна редактирования.
  • Clear Удаление всех правок Melodyne.
  • Обход Обход обработки Melodyne.
  • Рендеринг Рендеринг редактирования Melodyne на треке или выбранном клипе.

Добавлены визуальные подсказки, позволяющие пользователю узнать, какие клипы были отредактированы с помощью ARA/Melodyne. Любой клип, проанализированный или отредактированный Melodyne с помощью ARA, будет отмечен значком Melodyne в дополнение к горизонтальным линиям, которые представляют данные анализа. Вы можете импортировать и экспортировать аудио, содержащее анализ Melodyne, сохранять и вызывать состояния дорожек Melodyne с пресетами дорожек, а также импортировать состояния дорожек Melodyne с помощью Import Session Data.

 

Посмотрите эти видео, чтобы увидеть ARA 2 Melodyne в действии:

 
Интеграция ARA 2 Melodyne в Pro Tools

 
Настройка вокала с помощью Melodyne

 
Создание вокальных гармоний с помощью Melodyne

 
Повторное озвучивание вокала с помощью Melodyne

 
Настройка синхронизации звука с помощью Melodyne

 

Новая система вкладок

Внедрение ARA в Pro Tools потребовало большого количества информации об архитектуре и значительных проектных решениях. Новая система прикрепленных вкладок была разработана для размещения Melodyne и любых будущих реализаций ARA и живет там, где изначально находился прикрепленный MIDI-редактор. Это масштабируемый пользовательский интерфейс с вкладками, в котором находится не только вкладка Melodyne, но и новый MIDI-редактор с вкладками и вкладка Clip Effects. Эта расширяемая система вкладок со временем будет расширяться и позволит добавлять новые функции и функции, которые в противном случае было бы трудно разместить где-либо еще.


Новая система вкладок внизу слева

Как бы я ни рад был поделиться с вами предстоящей интеграцией с Melodyne, я также хочу сообщить, что команда, работающая над ARA, находится в Украине. Многие разработчики и тестировщики, которые нажимали на кнопки, чтобы сделать эту интеграцию реальностью, делали это в безумно неопределенные и неспокойные времена. Кредит должен идти туда, где его заслужили. Снимаю шляпу перед командой!

Доступность

Pro Tools 2022. 9 вместе с включенной интеграцией ARA 2 Melodyne и обновленным установщиком Melodyne теперь доступны для всех текущих клиентов Pro Tools с активной подпиской или бессрочным планом Software Updates + Support Plan. Вы можете обновить через Avid Link или найти его в своей учетной записи Avid. Если вам нужно продлить свой план «Обновления программного обеспечения + поддержка» для Pro Tools или вы хотите получить последнюю версию, вы можете найти варианты сделать это здесь. А если вы новичок в Pro Tools, вы можете попробовать последнюю версию с нашей бесплатной 30-дневной пробной версией. Для получения более подробной информации об этом выпуске см. новую документацию, которая теперь доступна в вашей учетной записи Avid.

Celemony, Melodyne, DNA Direct Note Access и ARA Audio Random Access являются зарегистрированными товарными знаками Celemony Software GmbH.

Интеграция с ARA 2 Melodyne появится в Pro Tools

Среди функций, рабочих процессов и улучшений, которые будут представлены в следующем выпуске Pro Tools, — поддержка ARA 2, в частности, глубокая интеграция между Pro Tools и решением Melodyne для высоты тона и времени. . Это одна из самых востребованных функций Pro Tools, и вскоре она будет доступна всем пользователям.

Для тех, кто не знаком с Melodyne, это невероятный инструмент, позволяющий изменять высоту тона, вибрато, громкость, шипящие звуки, продолжительность нот и синхронизацию. От быстрой настройки вокала и создания гармоний до переозвучивания инструментов, фиксации ритма и многого другого, Melodyne ежедневно используется бесчисленным количеством инженеров по всему миру.

ARA + Pro Tools

ARA — это аббревиатура, расшифровывающаяся как Audio Random Access. Это расширение обмена данными для аудио-плагинов, которое было совместно разработано Celemony, создателями Melodyne и PreSonus в 2011 году. ARA позволяет включенному плагину обмениваться большим объемом аудиоинформации с цифровой звуковой рабочей станцией (DAW). и делает рабочие процессы более рациональными и эффективными благодаря увеличению количества типов данных, передаваемых между DAW и плагином. Расположение, высота тона, темп и ритм — все это примеры некоторых данных, которыми можно обмениваться. Вторая версия ARA (ARA 2) была представлена ​​в 2018 году, и Pro Tools использует ее для интеграции. Поскольку все больше и больше производителей плагинов поддерживают ARA в своих портфолио, будущее этого мощного расширения рабочего процесса со звуком остается довольно ярким.

Наша первоначальная реализация ARA с Pro Tools использует мощное решение Celemony для измерения высоты тона и времени, Melodyne. Основным преимуществом этой реализации рабочего процесса является глубокая интеграция с Pro Tools, которая устраняет необходимость в передаче звука туда и обратно, тем самым создавая более целостный опыт для пользователя. Pro Tools похож на массивный швейцарский армейский нож, когда речь идет как об огромном количестве рабочих процессов, так и о различных типах пользователей, которых мы поддерживаем, поэтому предоставление пользователям возможности выбирать, как работать с этим мощным инструментом, имело первостепенное значение для интеграции ARA. Melodyne можно применять сразу ко всем дорожкам или просто использовать клип за клипом. Он может служить альтернативным эластичным аудио-плагином для проанализированных или отредактированных клипов при работе с аудио на основе Tick. Независимо от того, как вы взаимодействуете с ним, пользовательский интерфейс Melodyne теперь удобно закреплен в окне редактирования Pro Tools, а новые команды были добавлены в меню Track и Clip вместе с соответствующими контекстными меню.

Следует отметить, что для работы Melodyne ARA 2 в Pro Tools требуется текущая, лицензированная и рабочая версия Melodyne. Melodyne 5 Essential устанавливается со всеми платными версиями Pro Tools (как с активными подписками, так и с текущими бессрочными лицензиями). И если у вас есть лицензия на более высокий уровень Melodyne (например, Melodyne Studio), новая версия Melodyne ARA 2, установленная Pro Tools в следующем выпуске, автоматически обновит ваш более высокий уровень и откроет дополнительные функции и функции.

Рабочие процессы ARA Pro Tools

Рабочие процессы ARA 2 в Pro Tools разработаны с учетом наших разнообразных потребностей пользователей и поэтому должны быть максимально гибкими. Давайте подробнее рассмотрим доступные рабочие процессы на основе дорожек и клипов. Самый быстрый и простой способ начать редактирование с помощью Melodyne — выбрать клип, который вы хотите отредактировать, и выбрать «Melodyne > Edit» в контекстном меню (или использовать сочетание клавиш Ctrl + Shift + A), и, как по волшебству, клип проанализированы и сфокусированы в прикрепленном редакторе для немедленного изменения.

В то время как Melodyne можно использовать для отдельных клипов, подход на основе дорожек можно использовать, когда необходимо применить редактирование ко всей дорожке (аналогично подходу Elastic Audio). Были включены визуальные подсказки, позволяющие пользователю узнать, какие клипы были отредактированы с помощью ARA/Melodyne. Любой клип, проанализированный или отредактированный Melodyne с помощью ARA, будет отмечен значком Melodyne в дополнение к горизонтальным линиям, которые представляют данные анализа.

Новая система вкладок

Внедрение ARA в Pro Tools потребовало большого количества информации об архитектуре и значительных проектных соображений. Новая система прикрепленных вкладок была разработана для размещения Melodyne и любых будущих реализаций ARA и живет там, где изначально находился прикрепленный MIDI-редактор. Это масштабируемый пользовательский интерфейс с вкладками, в котором находится не только вкладка Melodyne, но и новый MIDI-редактор с вкладками и вкладка Clip Effects. Эта расширяемая система вкладок со временем будет расширяться и позволит добавлять новые функции и функции, которые в противном случае было бы трудно разместить где-либо еще. Понимание этих основ реализации Melodyne ARA 2 предоставляет пользователю отличную отправную точку для множества различных типов рабочих процессов и творческих возможностей. От быстрой настройки вокала или создания гармоний до переозвучивания инструментов, фиксации ритма и многого другого.

Свяжитесь с нами: [email protected] com

 

f423 Ara h 2 | Аллергия и аутоиммунные заболевания

Резюме

Ara h 2 считается одним из основных аллергенов арахиса. Ara h 2 представляет собой запасной белок семян конглютина и член семейства альбуминов 2S, который способен выдерживать суровые условия желудочно-кишечного тракта. Подсчитано, что 97% пациентов с аллергией на арахис сенсибилизированы, по крайней мере, к одному из аллергенов Ara h 1, 2 и 3. Лица, сенсибилизированные к Ara h 2, подвергаются повышенному риску более тяжелых симптомов и анафилактических реакций, с Ara h 2. h 2 является одним из наиболее сильных и часто распознаваемых аллергенов арахиса. Полисенсибилизация к Ara 1, 2 и 3 может помочь предсказать тяжесть реакции на провокацию. Обжаривание арахиса при высоких температурах повышает аллергенность Ara h 2. Исследования показали, что специфический IgE к Ara h 2 может иметь важное значение для диагностики аллергии на арахис в сочетании с Ara h 1 и Ara h 3 или с Ara h 6. Специфический IgE к Ara h 2 был предложен в качестве биомаркера для прогнозирования тяжести аллергических реакций на арахис, хотя исследования продемонстрировали противоречивые результаты. Тем не менее, авторы недавнего метаанализа предположили, что специфический IgE к Ara h 2 может снизить количество проблем с пищей в неясных случаях и обладает высокой диагностической точностью аллергии на арахис у детей в разных географических регионах. Арахис и лесные орехи проявляют перекрестную реактивность у пациентов с аллергией на арахис, потому что Ara h 2 имеет общие IgE-связывающие эпитопы с аллергенами миндаля и бразильского ореха.

Распространение по всему миру

Исследования обычно сообщают о распространенности аллергии на арахис в западных странах на уровне 1–2%. Аллергия на арахис, по-видимому, менее распространена в Азии и других регионах мира, хотя эпидемиологические исследования в незападных регионах были немногочисленными (1). Аллергия на арахис обычно начинается в детстве и сохраняется на протяжении всей жизни пострадавшего, однако примерно у 20% детей раннего возраста развивается толерантность (2).

Как правило, частота сенсибилизации Ara h 2 выше по сравнению с другими компонентами аллергена арахиса. Например, Ara h 2 имел самую высокую частоту специфического связывания IgE (85%) у 40 пациентов с аллергией на арахис по сравнению с другими компонентами аллергена арахиса Ara h 1, 3, 5, 6 и 7 (3). Распространенность сенсибилизации к Ara h 2 из более крупного исследования с использованием 12 155 образцов сыворотки в США оценивается в 62%, что также выше, чем для других компонентов аллергена (4). Напротив, исследование с участием 30 человек с аллергией на арахис показало, что 83% (25/30) пациентов с положительным кожным прик-тестом (КПТ) были сенсибилизированы к Ara h 2, при этом распространенность сенсибилизации к Ara h 6 была несколько выше при 87% (26/30) (5).

Ara h 2 считается одним из основных аллергенов арахиса (6, 7). Подсчитано, что 97% пациентов с аллергией на арахис сенсибилизированы по крайней мере к одному из аллергенов Ara h 1, 2 и 3. Кроме того, исследование в Великобритании показало, что 84% (42/50) были сенсибилизированы к Ara h 2 и 6. , при этом 74% (31/42) имели более высокие уровни специфичного для Ara h 2 IgE, чем специфичного для Ara h 6 IgE (7). Это согласуется с более ранним исследованием, в котором был сделан вывод о том, что Ara h 2 и 6 были наиболее часто распознаваемыми основными аллергенами арахиса у детей (8). Обзор ван дер Валка и др. (2016) обобщил исследования, оценивающие распространенность косенсибилизации с Ara h 2 и 6, которая колебалась от 0 до 90% (например, 0, 45, 59, 71, 73, 74, 80, 90%) (9).

Источник и ткань

Ara h 2 является очень распространенным запасным белком семян и структурно стабилен (4). Аллергены Ara h 1, 2 и 3 обеспечивают более 30% общего содержания белка в арахисе (10). Ara h 2 является членом семейства 2S альбуминов и, следовательно, принадлежит к надсемейству проламиновых белков (11). 2S-альбумины обнаружены в семенах многих одно- и двудольных растений, где они обеспечивают аминокислоты для выращивания рассады и играют роль в защите от патогенов (12, 13).

Типичные клинические симптомы аллергии на арахис варьируются от ангионевротического отека, крапивницы, тошноты, болей в животе, рвоты, свистящего дыхания и одышки, которые обычно возникают вскоре после употребления арахиса (14). Поскольку Ara h 2 является запасным белком, люди, чувствительные к этому компоненту, подвергаются повышенному риску более тяжелых симптомов и анафилактических реакций (15). Ara h 2 и Ara h 6 считаются наиболее сильными аллергенами арахиса (16). Сенсибилизация к запасным белкам арахиса, Ara h 1, 2 и 3, была связана с повышенным количеством маркеров дыхательных путей и системного воспаления по сравнению с пациентами, которые не были сенсибилизированы к этим компонентам аллергена арахиса в популяции больных астмой (17). О симптомах пищевой гиперчувствительности также чаще сообщали лица, сенсибилизированные к Arah 1, 2 и 3, чем любые другие участники исследования (17).

В 2010 году исследование показало, что Ara h 2 может быть полезным инструментом для прогнозирования аллергии на арахис (18). Другое исследование показало, что специфический IgE положительно коррелирует с клинической тяжестью и Ara h 2 у взрослых пациентов (r = 0,63, P = 0,002), но у детей эта тенденция не наблюдалась (19). Кукконен и др. (2015) обнаружили, что все пациенты с тяжелой аллергией были сенсибилизированы к Ara h 2 или 6, и это не было связано с возрастом (возраст участников колебался от 6 до 18 лет) (20). Кроме того, исследование показало, что сенсибилизация к rAra h 2 и rAra h 1 и/или rAra h 3 является предиктором более тяжелых реакций (21). Точно так же результаты недавнего исследования в Австралии показали, что полисенсибилизация к Ara 1, 2 и 3 может помочь предсказать тяжесть реакции на провокацию (22).

Перекрестно-реактивные молекулы

Сходство физико-химических свойств с известными эпитопами IgE альбуминов 2S может объяснить клинически наблюдаемую перекрестную чувствительность между арахисом и лесными орехами (23).

Биохимия

Ara h 2 представляет собой запасной белок семян конглютина массой 17 кДа (24, 25). Ara h 2 является членом семейства 2S альбуминов и, следовательно, принадлежит к надсемейству проламиновых белков (11). Аминокислотная последовательность Ara h 2 идентична другим 2S альбуминовым аллергенам арахиса, Ara h 6 и Ara h 7 (59). % и 42% соответственно) (13). Считается, что 2S-альбумины вызывают сенсибилизацию непосредственно в желудочно-кишечном тракте, что возможно, несмотря на суровые условия, благодаря высокой стабильности их собственной белковой структуры, состоящей из хорошо консервативного скелета из остатков цистеина (26).

Структура Ara h 2 имеет решающее значение с точки зрения его аллергенного потенциала, поскольку разрушение дисульфидных связей изменяет связывающую способность IgE (13). Обжаривание арахиса при высоких температурах способствует образованию глобулярных белковых агрегатов, которые повышают аллергенность Ara h 2 (15), однако кипячение арахиса снижает способность связывания IgE компонента аллергена (27). Ara h 2 связывал повышенные уровни IgE и был более устойчивым к теплу и пищеварительным ферментам желудочно-кишечного тракта после прохождения реакции Майяра (28). Реакция Майяра возникает во время обработки или подрумянивания пищи и важна для развития вкуса и цвета арахиса (28).

Изоформы, эпитопы, антитела

Существуют две изоформы Ara h 2, Ara h 2. 0101 и Ara h 2.0201 (24). Исследования, направленные на определение эпитопов Ara h 2, которые связываются с IgE у пациентов с аллергией на арахис, показали, что большинство IgE связывается с конформационными эпитопами, а не с линейными эпитопами. Конформационные эпитопы образуются в результате нативной укладки полипептида Ara h 2, тогда как линейные эпитопы представляют собой последовательные аминокислоты, которые не зависят от укладки полипептида (25). Пять из семи IgE-связывающих линейных эпитопов Ara h 2 имеют доли 70-93% гомологии с аналогичными областями Arah 6 (29). Оцу и др. (2014) предположили, что Ara h 6 более плотно уложен по сравнению с Ara h 2, что делает конформационные IgE-связывающие эпитопы менее перекрестно-реактивными, чем высоко гомологичные линейные эпитопы (29, 30).

Перекрестная реактивность

Арахис и лесные орехи проявляют перекрестную реактивность у 25–50% пациентов с аллергией на арахис, поскольку Ara h 2 имеет общие IgE-связывающие эпитопы с аллергенами миндаля и бразильского ореха (31). Однако, несмотря на структурное сходство аллергенов альбумина семян 2S, Ara h 2 не показал структурной гомологии с соответствующими областями грецкого ореха Jug r 1, пекан Car i 1 или бразильского ореха Ber e 1 (32). Хотя существует теория, что перекрестная реактивность зависит от аллергенов, имеющих сходную последовательность и/или структуру, существуют экспериментальные данные, указывающие на отсутствие связи между процентом общей идентичности и способностью связывать IgE (23).

Тяжесть заболевания

Хотя специфический IgE к Ara h 2 был предложен в качестве биомаркера для прогнозирования тяжести аллергических реакций на арахис, исследования продемонстрировали противоречивые результаты (33). Тем не менее, авторы недавней публикации метаанализа предположили, что специфический IgE к Ara h 2 может снизить количество проблем с пищей в неясных случаях и обладает высокой диагностической точностью аллергии на арахис у детей в разных географических регионах (34). Результаты перекрестного исследования с участием 222 австралийских детей показали, что использование комбинации Ara h 1, 2 и 3 для тестирования компонентов арахиса может быть полезным для выявления пациентов с аллергией на арахис (22). Более раннее исследование показало, что использование комбинации Arah 1, 2 и 3 приводит к более высокой специфичности (94%) при диагностике аллергии на арахис у японских детей по сравнению с использованием только IgE к Ara h 2, что дает чувствительность и специфичность 88% и 84% соответственно. Однако чувствительность использования комбинации Arah 1, 2 и 3 составила 31% (35). Исследование показало, что косенсибилизация к rAra h 2 и rAra h 1 и/или rAra h 3 предсказывала более тяжелые реакции при аллергии на арахис (21).

Хеммингс и др. (2020) обнаружили, что специфические IgE к Ara h 2 и 6 обеспечивают наибольшую точность диагностики аллергии на арахис, что согласуется с результатами более раннего двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (7, 20). Однако были показаны различия в перекрестной реактивности IgE между Ara h 2 и 6, и, следовательно, использование смеси этих двух альбуминов 2S может улучшить диагностическую эффективность при попытке определить тяжесть аллергических симптомов (16).

Скомпилировано

Автор: Rubyduke Communications

Рецензент: доктор Магнус Боррес

Последний обзор: декабрь 2020

Ссылки

  1. Lieberman JA, Gupta R, Rcb Rc, HASELKORN T, Twiles S, Twyles S, Twyles S, Twyles S, Twyles S, Twyles S, Twyles S, Twyles S.P. , и другие. Глобальное бремя аллергии на арахис: всесторонний обзор литературы. Аллергия. 2020;н/д(н/д).
  2. Зихерер СХ. Клинические данные об аллергии на арахис. Энн Аллергия Астма Иммунол. 2002;88(4):350-61; викторина 61-2, 94.
  3. Клебер-Янке Т., Крамери Р., Аппенцеллер У., Шлаак М., Беккер В.М. Селективное клонирование аллергенов арахиса, включая профилин и 2S-альбумины, с помощью технологии фагового дисплея. Международный архив аллергии и иммунологии. 1999;119(4):265-74.
  4. Валькур А., Джонс Дж. Э., Лидхольм Дж., Боррес М.П., ​​Гамильтон Р.Г. Профили сенсибилизации к аллергенам арахиса в США. Анналы аллергии, астмы и иммунологии. 2017;119(3):262-6.e1.
  5. Петерс К.А., Коппельман С.Дж., ван Хоффен Э., ван дер Тас К.В., ден Хартог Ягер С.Ф., Пеннинкс А.Х. и соавт. Коррелирует ли реактивность кожных прик-тестов на очищенные аллергены с клинической тяжестью аллергии на арахис? Клин Эксперт Аллергия. 2007;37(1):108-15.
  6. Мюллер Г.А., Малеки С.Дж., Педерсен Л.С. Молекулярная основа аллергии на арахис. Curr Allergy Asthma Rep. 2014;14(5):429.
  7. Хеммингс О., Дю Туа Г., Радулович С., Лак Г., Сантос А.Ф. Ara h 2 является доминирующим аллергеном арахиса, несмотря на сходство с Ara h 6. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(3):621-30.e5.
  8. Флинтерман А.Э., ван Хоффен Э., ден Хартог Ягер С.Ф., Коппельман С., Пасманс С.Г., Хекстра М.О. и соавт. Дети с аллергией на арахис распознают преимущественно Ara h3 и Ara h6, которые остаются стабильными с течением времени. Клин Эксперт Аллергия. 2007;37(8):1221-8.
  9. van der Valk JPM, Schreurs MWJ, El Bouch R, Arends NJT, de Jong NW. Моносенсибилизация к компоненту арахиса Ara h 6: серия случаев пяти детей и обзор литературы. Eur J Педиатр. 2016;175(9):1227-34.
  10. Chassaigne H, Nørgaard JV, Hengel AJ. Основанный на протеомике подход к обнаружению и идентификации основных аллергенов в переработанном арахисе с помощью капиллярной квадрупольно-времяпролетной ЖХ (МС/МС). J Agric Food Chem. 2007;55(11):4461-73.
  11. Lehmann K, Schweimer K, Reese G, Randow S, Suhr M, Becker WM, et al. Структура и стабильность аллергенов арахиса типа альбумина 2S: влияние на тяжесть аллергических реакций на арахис. Биохим Дж. 2006; 395(3):463-72.
  12. Guillon B, Bernard H, Drumare MF, Hazebrouck S, Adel-Patient K. Тепловая обработка семян арахиса повышает сенсибилизирующий потенциал основного аллергена арахиса Ara h 6. Mol Nutr Food Res. 2016;60(12):2722-35.
  13. Бублин М., Брейтенедер Х. Перекрестная реактивность аллергенов арахиса. Текущие отчеты об аллергии и астме. 2014;14(4):426.
  14. Анагносту К., Кларк А. Лечение аллергии на арахис. Арч Дис Чайлд. 2015;100(1):68-72.
  15. Matricardi PM, Kleine-Tebbe J, Hoffmann HJ, Valenta R, Hilger C, Hofmaier S, et al. Руководство пользователя по молекулярной аллергологии EAACI. Детская Аллергия Иммунол. 2016; 27 Дополнение 23:1-250.
  16. Hazebrouck S, Guillon B, Paty E, Dreskin SC, Adel-Patient K, Bernard H. Вариабельная перекрестная реактивность IgE между 2S-альбуминами арахиса: случай измерения IgE как к Ara h 2, так и к Ara h 6. Clin Exp Allergy . 2019;49(8):1107-15.
  17. Johnson J, Malinovschi A, Lidholm J, Petersson CJ, Nordvall L, Janson C, et al. Сенсибилизация к запасным белкам арахиса и фундука связана с более высокими уровнями воспалительных маркеров при астме. Клин Мол Аллергия. 2020;18:11.
  18. Николау Н., Пурафшар М., Мюррей С., Симпсон А., Винелл Х., Керри Г. и др. Аллергия или толерантность у детей, сенсибилизированных к арахису: распространенность и дифференциация с использованием диагностики с разрешением компонентов. J Аллергия Клин Иммунол. 2010;125(1):191-7.e1-13.
  19. Klemans RJ, Liu X, Knulst AC, Knol MJ, Gmelig-Meyling F, Borst E, et al. Связывание IgE с компонентами арахиса четырьмя различными методами: Ara h 2 наиболее актуален для детей и взрослых с аллергией на арахис. Клин Эксперт Аллергия. 2013;43(8):967-74.
  20. Кукконен А.К., Пелконен А.С., Мякинен-Кильюнен С., Вутилайнен Х., Мякеля М.Ю. Ara h 2 и Ara 6 являются лучшими предикторами тяжелой аллергии на арахис: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Аллергия. 2015;70(10):1239-45.
  21. Астье С., Мориссе М., Ройтель О., Кодряну Ф., Жакене С., Франк П. и др. Прогностическая ценность кожных прик-тестов с использованием рекомбинантных аллергенов для диагностики аллергии на арахис. J Аллергия Клин Иммунол. 2006;118(1):250-6.
  22. Каур Н., Мехр С., Кателарис С., Вайнштейн Б., Альтавилла Б., Саад Р. и др. Дополнительная диагностическая ценность тестирования компонентов арахиса: поперечное исследование австралийских детей. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020.
  23. Nesbit JB, Schein CH, Braun BA, Gipson SAY, Cheng H, Hurlburt BK, et al. Эпитопы со сходными физико-химическими свойствами способствуют перекрестной реактивности между арахисом и лесными орехами. Мол Иммунол. 2020;122:223-31.
  24. ИУИС. База данных ВОЗ/IUIS об аллергенах, 2020 г. [по состоянию на ноябрь 2020 г.]. Доступно по адресу: http://www.allergen.org/.
  25. Финкельман Ф.Д. Аллергия на арахис и анафилаксия. Курр Опин Иммунол. 2010;22(6):783-8.
  26. Морено Ф.Дж., Клементе А. 2S Белки для хранения альбумина: что делает их пищевыми аллергенами? Open Biochem J. 2008; 2:16-28.
  27. Palladino C, Breiteneder H. Аллергены арахиса. Молекулярная иммунология. 2018;100:58-70.
  28. Малеки С.Дж., Чанг С.Ю., Шампань Э.Т., Рауфман Д.П. Влияние обжаривания на аллергенные свойства белков арахиса. J Аллергия Клин Иммунол. 2000;106(4):763-8.
  29. Чен Х, Неги С.С., Ляо С., Гао В., Браун В., Дрескин С.К. Конформационные эпитопы IgE аллергенов арахиса Ara h 2 и Ara h 6. Clin Exp Allergy. 2016;46(8):1120-8.
  30. Оцу К., Го Р., Дрескин СК. Анализ эпитопов Ara h 2 и Ara h 6: характерные паттерны IgE-связывающих отпечатков пальцев у людей со схожими клиническими историями.