Медаль "За оборону Одессы" учреждена указом Президиума Верховного Совета СССР от 22 декабря 1942 года.  
Всего медаль "За оборону Одессы" награждено около 30 тысяч человек.
В соответствии с положением о медали "За оборону Одессы" ею награждались: все участники обороны Одессы - военнослужащие Красной Армии, Военно-Морского Флота и войск НКВД, а также лица из гражданского населения, принимавшие непосредственное участие в обороне.  
Одесса оборонялась с 10 августа по 16 октября 1941 года.
5 августа Ставка Верховного Главнокомандования дала директиву: "...Одессу не сдавать и оборонять до последней возможности". Решение этой тяжелой задачи было возложено на войска Отдельной Приморской армии, корабли, авиацию и части береговой обороны Черноморского флота. Активное участие в обороне Одессы приняли жители города и окрестных сел.  
73 дня стойко отражали советские воины атаки врага, превосходящего их по численности в пять раз. Они неоднократно переходили в контратаки, высаживали десанты в тылу врага, нанося ему огромные потери в живой силе и технике.  
Неувядающей славой покрыли себя при обороне Одессы черноморские моряки. В течение всего периода обороны города врагу так и не удалось блокировать его с моря. Боевые корабли Черноморского флота постоянно доставляли защитникам города новые подкрепления, боеприпасы, продовольствие. За полтора месяца боевые корабли сделали 648 рейсов между Одессой и Севастополем. 
Огромную поддержку защитникам города оказывали летчики Черноморского флота. Они прикрывали Одессу от вражеских бомбардировщиков, бомбили и обстреливали фашистские войска. Среди награжденных медалью "За оборону Одессы" большая группа летчиков. Именно здесь, в небе над Одессой, впервые прогремела слава воздушных бойцов А. В. Алелюхина, Л. А. Шестакова, П. В. Полозова, И. Г. Короленко и многих других, занявших место в ряду Героев Советского Союза.  
Медалью награжден Герой Советского Союза танкист Г. Пенежко, командир 25-й стрелковой дивизии имени Чапаева, а затем командующий Отдельной Приморской армией И. Е. Петров, отважная пулеметчица, бывшая работница Одесской трикотажной фабрики Нина Онилова, уничтожившая в боях при обороне Одессы, а потом и Севастополя более пятисот гитлеровцев. Медалями "За оборону Одессы" награждены тысячи бойцов морской пехоты и моряков с кораблей Черноморского флота. Возглавил их командир военно-морской базы контр-адмирал Г. В. Жуков, назначенный командующим Одесским оборонительным районом. В числе награжденных медалью - члены Военного совета бригадный комиссар И. И. Азаров, дивизионный комиссар Ф. Н. Воронин, секретарь Одесского обкома партии А. Г. Колыбанов.  
Медаль за оборону своего родного города вручена многим рабочим и служащим завода имени Январского восстания, других предприятий города. Под бомбежкой и обстрелом они трудились в цехах, а когда нужно было, брали в руки винтовки и отражали атаки врага.  
Немало героев, защищавших город Одессу, не успели получить эту награду. Они погибли до ее утверждения, отражая натиск врага. Память о них живет в сердцах всего нашего народа, не забывающего своих героических сынов. Их имена высечены на мраморе обелисков, мемориальных досок, в названиях улиц и площадей.